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El puesto del ojo en la revolución de la medicina regenerativa
Viernes, 20 de marzo de 2015

Los que desde siempre hemos tenido como propósito encontrar una cura para las degeneraciones de la retina, tenemos mucha suerte, estamos viviendo el principio de la Era de la Revolución de la Medicina Regenerativa.

Durante decenios hemos investigado sobre los mecanismos moleculares que median la muerte programada de las células de la retina, para desarrollar enfoques terapéuticos capaces de bloquear esta principal causa de ceguera. No obstante, aparte de algunos resultados positivos, la supervivencia de células portadoras de mutaciones genéticas, que en la mayoría de los casos impide a las células procesar correctamente el estimulo visual, raramente resulta en la recuperación de la visión. El gran desarrollo que ha ido alcanzando progresivamente la ingeniería genética, nos ha permitido planear la introducción de un gen que falta o, inhibir uno que funciona mal, en el organismo de personas enfermas por una deficiencia de ese gen. Aunque no es irreal esperar que la terapia génica pueda mostrar el potencial para retrasar, detener, o incluso retroceder, y en última instancia, “curar” las degeneraciones retinianas, la enorme heterogeneidad genética de la DR nos obligaría a desarrollar un tratamiento especifico para cada mutación específica, sin considerar las formas para las cuales, el defecto genético es desconocido. No obstante los esfuerzos de muchos investigadores, las degeneraciones retinianas en la actualidad resultan todavía incurables por los métodos existentes. Pero ahora, estamos viviendo la Era de la revolución de la Medicina regenerativa.

El interés que se ha centrado en la medicina regenerativa tiene su base, fundamentalmente, en los excitantes nuevos conocimientos relacionados con la biología y potencialidades de las células madre, como su capacidad de convertirse en células de diferentes tejidos. La medicina regenerativa y, en particular, la terapia celular, se propone utilizar las propias capacidades regenerativas del organismo humano, a través de su estímulo, con implantes de células sanas para que puedan remplazar células dañadas. Aunque suena a futuro lejano, el concepto de regeneración de los tejidos nace mucho antes de la Medicina Moderna. Ya, según la mitología griega, Zeus encadenó a Prometeo en el monte Cáucaso y lo condenó a que un águila le comiera el hígado, pero el hígado volvía a crecerle cada día y el águila volvía a comerlo cada noche. Más allá de mitos y leyendas, diversas especies, incluido el ser humano, son capaces de regenerar sus tejidos luego de experimentar un daño que provoque una pérdida total o parcial de ciertas estructuras anatómicas. Muchos peces y reptiles, como consecuencia de un daño en la retina, activan un mecanismo molecular que lleva a la regeneración completa del tejido retiniano. Todavía, en este contexto, los seres humanos parecemos ser parte de una clase desfavorecida. Lo que se ha aceptado hasta ahora como doctrina es que, en humanos, las neuronas no se regeneran. No obstante, han pasado 100 años desde que Ramón y Cajal vaticinó la regeneración neuronal en mamíferos, incomprensiblemente este proceso es algo que no fue aceptado hasta hace muy poco tiempo. Es verdad que, a diferencia de otros tejidos como la piel o los huesos, los tejidos nerviosos como la retina, tienen una muy limitada capacidad para auto repararse, pero la plasticidad neuronal, la capacidad de regeneración de las células nerviosas y de sus terminaciones, son ideas que se están aceptando cada vez más, ahora que se conoce cada día mejor el poder de las células madres y que se hace más cercano el sueño de poder así tratar enfermedades neurodegenerativas hasta ahora incurables.

Pero, ¿qué son las células madres y porque son fuente de continuos debates?

Una introducción para no tener miedo de la palabra “células madre”

Las células madre son células no especializadas que tienen dos propiedades específicas: Tienen la capacidad de seguir dividiéndose indefinidamente y son capaces de reemplazar o reparar todos los tejidos del cuerpo después de cualquier daño. Son células que, en el futuro, serán capaces de dar lugar a células del hígado, del riñón o de los nervios, pero que todavía no lo son. Los científicos comprendieron que, si conseguían aislar unas cuantas de esas células no diferenciadas, cultivarlas en el laboratorio hasta tener un número suficiente y, orientarlas en su desarrollo para que se convirtieran en células de cualquier tejido del cuerpo humano, nos podríamos encontrar ante una fuente inagotable para reparar los tejidos y órganos dañados en nuestros cuerpos. La principal controversia entorno a las células madre tiene que ver con el modo en que son obtenidas. Hay tres fuentes para ello: las células precursoras de las gónadas de fetos abortados; los embriones cuando están en la fase de blastocito, es decir, entre los días cinco a catorce desde su concepción y; nuestro propio cuerpo que, en determinados órganos, dispone de algunas células todavía no completamente diferenciadas cuyo fin es remplazar aquellas que se vayan deteriorando.

Las células madre embrionarias (ESCs) son definidas pluripotenciales, ya que tienen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo, como las células precursoras de las gónadas de fetos abortados. Hay dos problemas que ralentizan el progreso con estas células: El primero es el debate ético y legal en torno a la producción de estas células, ya que la mayoría provienen de los embriones sobrantes producidos por fertilización in vitro. El otro problema en el uso de estas células es que, debido a que son tan inmaduras, el número de pasos necesarios para convertir una célula madre embrionaria en un tipo específico de célula completamente diferenciada, es grande y actualmente fuera de nuestro alcance. Y trasplantar estas células tan inmaduras, que podrían diferenciar en numerosos tipos celulares, podría dar lugar a un tumor.

La tercera clase de células madres es la representada por las que llamamos células madre adultas. Esta palabra hace referencia a cualquier célula que se encuentre en un organismo desarrollado, de un niño o un adulto que, cómo hemos definido antes, posee la capacidad de dividirse creando otra célula igual y, de diferenciarse creando una célula más especializada. Estas células se consideran multipotenciales, ya que son capaces de diferenciarse a un número limitado de tejidos. Pero esto no es una desventaja: debido a que son menos inmaduras que las células madre embrionarias, es más fácil que se conviertan en el tipo de célula necesaria y más difícil que desarrollen un tumor.

Las células madre adultas ya se utilizan en la práctica clínica. Un uso común, y con éxito, es en el trasplante de médula ósea. La médula ósea contiene células madre que pueden fabricar todos los tipos de células de la sangre. El interés terapéutico, relacionado con el potencial de estas células madre hematopoyéticas para la regeneración de tejidos dañados, se ha ido incrementando notablemente por distintos estudios que avalan la capacidad de estas células troncales adultas de diferenciarse en tipos celulares de capas embrionarias distintas. Estas si, implantadas en distintos órganos dañados como en el hígado o el corazón, después de acomodarse en un microambiente favorable, serán capaces de proliferar, diferenciarse y contribuir a la regeneración del tejido dañado. Según algunos estudios, las células hematopoyéticas son capaces, en condiciones adecuadas, de diferenciarse tanto en células neuronales y de la piel como en células pulmonares e intestinales. Esta capacidad que poseen las células troncales adultas para diferenciarse en células especializadas diferentes a las que aparecen en el tejido en el que residen recibe el nombre de plasticidad.

En la actualidad existe un intenso debate sobre cómo se produce este proceso de diferenciación en una línea de origen embrionaria distinta. De momento, han sido propuestos dos mecanismos: la transdiferenciación y la fusión celular.

Con la transdiferenciación, o diferenciación directa, se hipotetiza que frente a diferentes daños tisulares, el organismo pone en marcha una serie de mecanismos génicos, cuyo resultado es la producción de factores que inducen la diferenciación de las células madres en células maduras con las características del tejido dañado.

La segunda hipótesis prevé la posibilitad de que las células madres adultas podieran fusionarse con células del tejido dañado y ser capaces de regenerar el tejido. ¿Pero qué es la fusión celular?

La fusión celular

El nombre nos deja lugar a muchas interpretaciones: se trata de fusionar dos tipos celulares en una única unidad que llamamos hibrido. La fusión celular es un procedimiento muy común en la naturaleza, es uno de los pilares de la generación de tejidos y órganos, así como de la reparación de los mismos. El momento de la fecundación, cuando se origina la vida, no es más que un fenómeno que consiste en la fusión entre un espermatozoide y un óvulo. Muchos estudios sugieren que las células hematopoyéticas deben su característica plasticidad a la capacidad de fusionarse con células distintas en un tejido dañado y así adquirir sus identidades.

El concepto de fusión no es nada nuevo, ya en 1960 los biólogos celulares Henry Harris, de la Universidad de Oxford y Nils Ringertz, del Instituto Karolinska de Suecia, fusionaron deliberadamente células de diferentes tipos y de diferentes especies. Este trabajo mostró que las proteínas de un gen de fusión afectan a la expresión de genes en el núcleo de la otra pareja y viceversa. Quiere decir: si fusionamos una célula de la piel con una célula del corazón, en el hibrido formado, el núcleo de la célula de la piel empieza a expresar genes típicos de la célula del corazón. Los estudios de fusión celular son famosos porque permitieron llegar a la conclusión de que es posible cambiar la identidad de una célula a través de su fusión con otra entidad. Es así que nació el concepto de reprogramación celular, que se puede definir como el conjunto de técnicas que permiten la transformación de una célula en otro tipo celular diferente.

Cuando se hace referencia a la reprogramación celular, podemos, en la mayoría de los casos, distinguir un primer paso llamado desdiferenciación, donde las células alcanzan un estado pluripotente para, posteriormente, ser inducidas para su diferenciación en tipos de células específicos. La desdiferenciación de una célula diferenciada (que llamamos somática) a un estadio pluripotente, es la razón que ha llevado la reprogramación celular a ser un proceso biológico tan importante como para que, los científicos que la llevaron a cabo, en el interés común en el 2006, ganaran el premio Nobel.

Así nacieron en laboratorio, las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs), células adultas que han sido reprogramadas obligándolas a expresar ciertos genes característicos de células madre. La gran ventaja de este procedimiento es que es posible coger células de cualquier tejido, por ejemplo de la piel de un paciente y, tras utilizar virus u otras herramientas de la biología molecular para introducir sólo cuatro genes, producir células madres que, a continuación podrían ser utilizadas para reparar tejidos específicos del mismo paciente.

Aunque, en teoría, se trata de un protocolo “simple”, la reprogramación celular por inducción de la expresión de genes pluripotentes es todavía un proceso muy ineficiente y, lo más importante, como que aun no se conocen los mecanismos moleculares que regulan esta transformación. Las células iPSCs tienen el potencial de convertirse en una célula cancerígena, un riesgo que es inaceptable.

La reprogramación de las neuronas retinianas a través de la fusión celular

Nuestros estudios en el laboratorio de la Dra M.P. Cosma, en el CRG de Barcelona, nos llevaron a publicar en 2013 un artículo en la revista Cell Reports, donde proponemos que células madres hematopoyéticas, después de haber sido trasplantadas en el ojo de un ratón afectado por degeneración retiniana, son capaces de fusionarse con las neuronas y las células de la glia de la retina. Además, hemos encontrado, con mucha sorpresa, que en las células híbridas resultantes de la fusión se activa un proceso de reprogramación celular. Esos híbridos empiezan a proliferar y a desdiferenciar adquiriendo el poder de una célula progenitora de la retina, para finalmente, diferenciarse en la tipología celular que había sido afectada, participando en la regeneración parcial del tejido dañado. Una cosa fascinante es que parece que las células de la medula “reconozcan” las células dañadas que se están muriendo y que se fusionen específicamente con ellas. También observamos que la ruta de señalación de Wnt parece jugar un papel clave en el proceso de reprogramación celular, ya que solo cuando esta ruta de señalación esta activada en las células de la medula que serán trasplantadas se obtiene reprogramación celular.

La ruta de señalación de Wnt es unas de las tantas rutas de señalización celular que desencadena y determina, dentro de las células, la activación de genes específicos o de otros. Ya hace tiempo que diferentes grupos de investigación habían reconocido que esta ruta de señalización, sobre todo en los invertebrados, parece estar muy involucrada con la capacidad de diferentes tejidos de regenerarse. Y también, en nuestro laboratorio, se había demostrado hace unos años que, activando esta ruta de señalación celular, el proceso de reprogramación celular ocurría con una mayor frecuencia. Ahora hemos conseguido demostrar, también en ratones, que la activación de Wnt parece “instruir” correctamente las células de la medula para que sean más plásticas. Estamos aun bastante lejos de entender lo que produce la fusión celular, cual es la fuerza que dirige dos células a fusionarse entra ellas y, sobre todo, falta todavía mucho por investigar sobre el mecanismo de reprogramación de estos híbridos. Por qué empieza la reprogramación y cómo el microambiente ayuda a las células fusionadas a diferenciarse en un tipo específico de células dañadas, son preguntas que esperan todavía una respuesta. Pero este descubrimiento ciertamente ha abierto muchas puertas en la posibilidad de utilizar la fusión celular en la medicina regenerativa. Entender lo qué está ocurriendo con estas células nos dará la capacidad para hacer que todas ellas se comporten de la manera que queramos.

Los biólogos han estado discutiendo las implicaciones de la observación de que, la fusión celular, puede ocurrir con efectos reconstituyentes consiguientes a daños en los tejidos o las células. Todavía hay muchos desafíos para los que desean poner en práctica la fusión celular como una cara de la herramienta terapéutica. Estos desafíos incluyen la elección de las mejores células a utilizar para la fusión reparadora, la determinación de la mejor manera de introducir las células elegidas en el tejido deseado, métodos para aumentar la incidencia en la fusión celular, descubrir y asegurar que los productos de fusión resultantes funcionarán correctamente. Si estos desafíos se pueden superar, entonces la fusión celular puede tener un potencial terapéutico.

Referencia

Sanges, D., Romo, N., Simonte, G., Di Vicino, U., Tahoces, A.D., Fernandez, E., and Cosma, M.P. (2013). Wnt/beta-catenin signaling triggers neuron reprogramming and regeneration in the mouse retina. Cell Rep 4, 271-286.

Fuente: Revista Visión nº 45

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