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Ensayos Clí­nicos en Patologí­a Degenerativa Retiniana
Jueves, 1 de Julio de 2010

Reunión del Comité Cientí­fico y Médico de Retina Internacional 2010 (RETINA INTERNATIONAL SCIENTIFIC AND MEDICAL ADVISORY BOARD MEETING, SMAB)

Como en años previos, y durante la celebración del congreso del ARVO 2010 (American Research in Vision and Ophthalmology), una cita cientí­fica obligada para quien investiga en el campo de la visión, el dí­a 3 de Mayo del 2010 tuvo lugar en el centro de convenciones de Fort Lauderdale en Florida, la reunión del comité asesor para temas cientí­ficos y médicos de la Asociación Retina Internacional. El acto estuvo presidido como en años anteriores por la presidenta de la asociación Doña Christina Fasser, los presidentes del comité cientí­fico, los doctores Eberhart Zrenner y Joe Hollyfield y el secretario del SMAB, Dr. Jerry Chader.

El programa era una nueva actualización de los ensayos clí­nicos de los que se nos ha ido informando estos últimos años y que tanta expectación están creando, tanto en investigadores, oftalmólogos como en enfermos afectos de patologí­as degenerativas retinianas. Se informó también de nuevos ensayos que se nos habí­an presentado en reuniones anteriores como la terapia génica en las Retinosis Pigmentarias causadas por mutaciones del receptor de la Metil Tirosin Quinasa (MERTK), los ensayos en la Retinosquisis ligada a X y Acromatopsia, ensayos clí­nicos con fármacos neuroprotectores como el Isopropil Unoprostone, fármacos inhibidores en las distintas formas de Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE) como el ACU-4492 y el Pazonabid, el retinoide QLT-09100 para el tratamiento de la Amaurosis Congénita de Leber o un agonista de la serotonina, el AL-8309 para el tratamiento de la Atrofia Girata.

En la parte administrativa el Dr. A. Ciccodicola y la Dra. E. Strettoi, invitaron a acudir al XVI Congreso Mundial de Retina Internacional en el 2010 que tendrá lugar en Stresa, Italia, junto al lago Mayor, durante los dí­as 26 y 27 de Junio (www.retinaitalia.org, info@retinaitalia.org). Los temas principales a tratar en este congreso serán la clasificación y epidemiologí­a de las enfermedades, las herramientas diagnósticas, terapia génica, terapia celular con células madre, neuroprotección, diagnóstico molecular, avances en el diagnóstico de la Degeneración Macular Asociada a la Edad, las ayudas de baja visión y los ensayos clí­nicos que están desarrollándose durante estos años.
También se nos invitó a asistir al XIV Simposium Internacional sobre Degeneración Retiniana, organizado por el Dr. Matthew LaVail de la Universidad de California, San Francisco. El congreso se celebrará en Quebec, Canadá, los dí­as 13 al 17 de Julio del 2010. La página web para inscribirse o consultar el programa es la siguiente http://rd2010.ouhsc.edu.

Y por último, el Dr. Rajar Agrawal, de la Universidad de California, los íngeles comunicó la reciente creación de la organización Retina India. Retina India engloba a enfermos afectos de patologí­as retinianas, sus familiares y amigos. Juntos a ellos están oftalmólogos, investigadores, asesores y expertos en baja visión, para realizar investigación innovadora y cuidar de los pacientes. La misión de la organización es ayudar a los afectos y potenciar la investigación en el tratamiento de las enfermedades degenerativas. La India cuya población alcanza 1/6 de la mundial, tienen la mayor cantidad de ciegos del mundo, aproximadamente 24 millones, con 52 millones de personas con baja visión, parte de ellos por problemas en el polo anterior, incluyendo cataratas y otras patologí­as. En la India no existí­a ninguna asociación dedicada a las patologí­as retinianas, y se desconoce su incidencia. Sólo se han realizado estudios locales que han servido para extrapolar datos de incidencia, como la de la Retinosis Pigmentaria que se calcula afecta a 1:1.000 de la población con lo que los enfermos alcanzarí­an aproximadamente 1 millón de personas. Retina India está en el proceso de adhesión como miembro a Retina Internacional, solicitando su colaboración para apoyo, ayuda y estudios clí­nicos.

En otro resumen de años anteriores, ya comentamos las distintas fases de los ensayos clí­nicos, pero para volverlas a tener en cuenta, diremos que la FDA (Food and Drug Administration) americana define las siguientes fases de los estudios:
Fase I de ensayo clí­nico, es aquella en la que los investigadores prueban una droga o tratamiento nuevo en un grupo pequeño de pacientes (20-80) por primera vez, para evaluar su seguridad, determinar el rango de dosis segura e identificar posibles efectos secundarios.
Fase II: la medicación se administra a un mayor número de pacientes (100-300), para determinar si es efectiva y evaluar su seguridad.
En ocasiones, y con el fin de disminuir el tiempo necesario para la finalización de los ensayos, se pueden realizar fases I y II de modo simultáneo.
Fase III: la droga o tratamiento se administra a un mayor número de pacientes (1.000-3.000) para confirmar su efectividad, monitorizar los efectos secundarios y comparar con otros tratamientos habitualmente utilizados. Se recoge la información necesaria para el uso seguro del tratamiento.
Fase IV: una vez comercializada la medicación conseguiremos información adicional sobre los riesgos posibles del tratamiento, sus beneficios y su uso óptimo.

De los ensayos clí­nicos presentados se puede obtener más información en la página web http://clinicaltrial.gov/

Programa cientí­fico

    A.Ensayos preclí­nicos/clí­nicos de reposición genética

  1. Ensayo en la Amourosis Congénita de Leber 2, terapia génica del RPE65
  2. Terapias Stargen, Ushstat and Retinostat
  3. Tratamiento con RNAi en las formas Autosómicas Dominantes de Retinosis Pigmentaria (ADRP)
  4. Terapia de sustitución del MERTK
  5. Ensayos clí­nicos en Retinoquisis ligada a X y Acromatopsia
  6. B.Ensayos clí­nicos con prótesis retiniana

  7. Ensayos clí­nicos de prótesis subretinianas y epirretinianas
  8. C. Ensayos clí­nicos de neuroprotección:

  9. Ensayo clí­nico con células encapsuladas liberadoras de CNTF en la Retinosis Pigmentaria, realizado por Neurotech y presentado por el Dr. Jacque Duncan, Departamento de Oftalmologí­a, Universidad de California, San Francisco, EEUU.
    F para valorar la estructura de los conos.
  10. Ensayo clí­nico con células encapsuladas liberadoras de CNTF en la Degeneración Macular Asocida a la Edad (DMAE), en las formas de Atrofia Geográfica
  11. Terapia tópica con Unoprostone en la Retinosis Pigmentaria
  12. D. Ensayos clí­nicos con modificadores del ciclo visual y agentes clí­nicos antineovasculares:

  13. Inhibidor ACU-4492 para las formas secas de DMAE
  14. Retinoide QLT-091001 en Amaurosis Congénita de Leber
  15. AL-8309 en la Atrofia Geográfica
  16. Pazopanib tópico para las formas húmedas de DMAE
  17. E. Ensayos clí­nicos con medicamentes antioxidantes

  18. Ensayo clí­nico sobre el uso de antioxidantes en pacientes afectos de Degeneración Macular Asociada de la Edad AREDS2
  19. Estudio clí­nico de la utilización del Retina Complex en pacientes afectos de Retinosis Pigmentaria
  20. F. Herramientas optogenéticas

  21. Aproximaciones Optogenéticas para la recuperación de la visión

1. Ensayo en la Amourosis Congénita de Leber 2, terapia génica del RPE65.

Presentado por el Dr. Bill Hauswirth, de la Universidad de Florida, Gainesville

Basados en la eficacia y la seguridad de la terapia génica en modelos animales de amaurosis congénita de Leber se ha empezado a reemplazar el gen RPE65 en los pacientes afectos de esta enfermedad utilizando un vector viral AAV que ha demostrado ser altamente seguro y eficaz en las mejoras visuales en estos modelos. Con este conocimiento previo, se iniciaron 4 ensayos clí­nicos en el 2007 para tratar enfermos con Amaurosis Congénita de Leber originada por mutación del gen RPE65.

3 de los ensayos clí­nicos se están desarrollando en EEUU (
http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00749957?term=leber+congenital+amaurosis&rank=1, http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00516477?term=leber+congenital+amaurosis&rank=4 , http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00481546?term=leber+congenital+amaurosis&rank=6 )
y uno de ellos en Inglaterra (http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00643747?term=leber+congenital+amaurosis&rank=7) .

Hasta la fecha se han tratado 31 enfermos con un vector ví­rico similar y un tiempo máximo de seguimiento de 2,5 años. En estos ensayos no se ha encontrado ningún problema de seguridad en relación con el vector adenoví­rico. Sin embargo, sí­ han presentado dos complicaciones relacionadas con la inyección subretiniana del vector, un desprendimiento de retina y un caso de agujero macular; ambas complicaciones fueron solucionadas con tratamiento. El tratamiento ha sido eficaz en alguna medida en 28 de los pacientes tratados.

Uno de los ensayos es el que se está llevando a cabo en la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia (UFI-UPenn Trial).
http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00481546?term=lca&rank=1 o
http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00481546?term=leber+congenita+amaurosis&rank=6 (Phase I Trial of Gene Vector to Patients with Retinal Disease Due to RPE65 Mutations (LCA)

La cirugí­a y el vector génico inyectado han sido realizados producidos en la Universidad de Florida. Se está valorando de forma primaria la seguridad y secundariamente los cambios en la visión. El ensayo se planteó en un primer momento con 3 cohortes o grupos de enfermos, en cada una de ellas habí­a 3 pacientes (un total de 9 enfermos). El primer grupo estaba compuesto por 3 adultos jóvenes de edades comprendidas entre los 21 y los 24 años. Los otros dos grupos eran individuos mayores de 18 años, y enfermos entre 8-17 años. A los pacientes se les inyectó en un único ojo, subretinianamente el gen normal RPE65 vectorizado por un virus AAV2 (virus Raav2-CBSB-hRPE65).

Hasta la fecha se han tratado 9 pacientes; todos ellos han presentado mejorí­as campimétricas coincidiendo con la localización de la inyección del vector. La sensibilidad visual valorada con microperimetrí­a aumentó hasta 60.000 veces después de la inyección. Un paciente presentó una pseudofóvea después de 12 meses de haber sido tratado, cambiando el lugar de fijación a la zona tratada. Hay otros dos enfermos que presentan caracterí­sticas similares. Un hallazgo no esperado ha sido que los enfermos han presentado problemas en la adaptación a la oscuridad. Se espera poder solucionarlo aumentando la dosis de vector inyectado.

Entre los plantes futuros de tratamiento está tratar el 2º ojo, tratar múltiples regiones y disminuir la edad del tratamiento a menos de 3 años de edad. Hay que intentar inyectar el vector en las zonas donde la capa nuclear externa está preservada. Si no, si aparece una pseudofóvea puede haber problemas al tratar el segundo ojo.

Los resultados de la primera cohorte están publicados en Cideciyan AV. Human gene therapy for RPE65 isomerase deficiency activates the retinoid cycle of vision but with slow rod kinetics. Proc Natl Acad Sci USA 2008 30; 105(39):15112-7.

2. Terapias Stargen, Ushstat and Retinostat.

Presentado por el Dr. Steven Bramer, Foundation Fighting Blindness, Owings Mills, MD EEUU

El Instituto de Investigación Nacional de Neurovision (National Neurovision Research Institute (NNRI)) de la Fundación para la Lucha contra la Ceguera (Foundation Fighting Blindness) en colaboración con Oxford Biomedica está desarrollando tratamientos para determinadas enfermedades retinianas degenerativas hereditarias. Oxford Biomedica está especializada en tratamientos con terapia génica, usando especí­ficamente un vector lentiviral de su propiedad (LentiVirus (LV)) para mantener una expresión génica de modo efectivo y prolongado. Ya se ha usado el lentivirus en otras enfermedades como en la enfermedad de Parkinson, con 2 años de utilización y sin problemas de seguridad y buena tolerancia.

El tratamiento de sustitución génica se va a realizar en 3 enfermedades retinianas degenerativas:

1) Enfermedad de Stargardt: El programa StarGen es un tratamiento génico con la finalidad de reemplazar el gen de la enfermedad de Stargardt ABCA4. Ha recibido la designación como medicamento por el Comité de Medicamento Huérfanos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA). Las propuestas preclí­nicas y clí­nicas han sido realizadas bajo las indicaciones de las autoridades francesas. Se está manufacturando el material clí­nico y realizando los estudios toxicológicos. El estudio se encuentra en la fase de preparación de los acuerdos para el ensayo clí­nico y la intención es iniciarlo a final del año 2010. Oxford Biomedica quiere incorporar en este año las guí­as de regulación marcadas por la FDA americana (http://www.oxfordbiomedica.co.uk/page.asp?pageid=31)

2) Formas húmedas de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE): RetinoStat es un programa de terapia génica para el control de la neovascularización de la DMAE y de la Retinopatí­a Diabética. El sistema vector lentiviral se utilizará para liberar, a nivel retiniano, genes inhibidores de la neovascularización como la angioes
tatina y la endostatina. En los estudios preclí­nicos se ha demostrado que estos agentes llegan a la retina de modo eficiente y se expresan durante un tiempo prolongado. Basado en su eficacia demostrada en un modelo de DMAE húmeda se esté preparando un acuerdo como Nueva Droga en Investigación (Investigational New Drug (IND).
Se están realizando los estudios toxicológicos y se piensa que podrá englobarse como IND en la segunda mitad de este año (http://www.oxfordbiomedica.co.uk/page.asp?pageid=30)

3) Sí­ndrome de Usher: El programa UshStat está designado para el tratamiento del sí­ndrome de Usher tipo 1B. Libera una copia normal del gen MYO7A encargado de codificar la proteí­na Myosin VIIA necesaria para normalizar la función de transporte celular a nivel del fotorreceptor. En el modelo de Usher MYO7A, se ha demostrado que la liberación del gen vehiculizado por el lentivirus tiene un efecto positivo; se siguen realizando valoraciones preclí­nicas. Ha recibido la designación como medicamento por la EMEA y se pretende durante el año 2010 buscar la guí­a de regulación marcada por la FDA. El inicio del ensayo clí­nico está pensado para el 2011. Se espera que los esfuerzos realizados permitan continuar a través del proceso de los ensayos clí­nicos y sean modelos de tratamiento para otras enfermedades retinianas (http://www.oxfordbiomedica.co.uk/page.asp?pageid=32)

3. Tratamiento con RNAi en las formas Autosómicas Dominantes de Retinosis Pigmentaria (ADRP)
Presentado por el Dr. Paul Kenna, Trinity College, Dublin Irlanda

La terapia de las enfermedades con herencias recesivas, como la Amaurosis Congénita de Leber (ACL), son conceptualmente más sencillas que enfermedades de herencia dominante. En las patologí­as autosómicas recesivas es necesario proporcionar un gene funcionante y con ello se espera una mejora en la función visual.

El tratamiento en enfermedades autosómicas dominantes (AD) es menos obvio. El paciente produce un 50% de gen normal pero la presencia del producto del gen mutante es el que plantea el problema. Las enfermedades AD tienden a ser mutaciones heterogéneas, es decir múltiples mutaciones diferentes en el mismo gen pueden originar un mismo fenotipo.

Este problema tiene que solucionarse. El tratamiento de la mutación individual no será factible ni desde el punto de vista financiero ni tampoco regulatorio.
Genable es una compañí­a de terapia génica fundada en la unidad de Genética Ocular del Trinity College de Dublí­n que se dedica, desde hace más de 20 años, a la investigación en la genética de la Retinosis Pigmentaria, especialmente de las formas AD. La estrategia terapéutica de Geneable intenta superar el problema que supone la heterogeneidad genética de las formas AD de la enfermedad ignorando las mutaciones individuales. Las dos copias del gen, en este caso de la Rodopsina, son sustituidas y reemplazadas, para conseguir función y evitar la supresión.

Para evitar la supresión se utiliza RNA de interferencia (RNAi). Son fundamentales en este proceso dos tipos de moléculas de RNA pequeño (micro RNA ”“miRNA-, y el RNA de interferencia pequeño, -siRNA-). Estos RNAs pueden unirse a otros RNA e incrementar o disminuir su actividad, por ejemplo, evitando que un determinado RNA mensajero produzca una proteí­na. Geneable ha demostrado in vivo que su RNAi supresor, designado para distinguir una diferencia de 4 bases entre la rodopsina humana y la de ratón, es efectivo en suprimir una rodopsina transgénica humana expresada en un ratón nulo consiguiéndose evidencias histológicas y electrorretinográficas del knockdown.

La inyección subretiniana del mismo supresor en ratones transgénicos portadores del transgen de la rodopsina humana con la mutación Pro347Ser además del alelo silvestre de la rodopsina de ratón indujo rescate tanto histológico como en la respuesta en el ERG mediante el silenciamiento del transgen mutante y manteniendo los niveles de expresión del alelo silvestre de la rodopsina de ratón, lo que es indicativo de que dicho tratamiento proporciona una mejora a nivel funcional.

La preparación de una rodopsina para sustituir es un gran reto. La rodopsina es una de las proteí­nas más expresadas en la retina y no es fácil llegar a unos niveles de expresión normales. Se conocen 1551 mutaciones de esta proteí­na lo que plantea grandes problemas estratégicos. Se ha designado una rodopsina para reemplazar, conducida por un promotor de rodopsina modificado, que después de ser inyectado en un modelo de ratón Knockout para la rodopsina, consigue restablecer la estructura de los bastones y la señal ERG conducida por los bastones.
Los dos elementos de esta estrategia están desarrollados. Para un trabajo futuro, el Dr. Kenna y sus asociados explorarán el efecto de una construcción combinada, combinando sustitución y supresión, para resolver el fenotipo en el modelo en ratón de Retinosis Pigmentaria AD Pro347Ser.

4. Terapia de sustitución del MERTK

Dr. Kang Zhang, Universidad de California, San Diego, EEUU.

Un grupo internacional de cientí­ficos y clí­nicos dirigidos por los Drs. Kang Zhang y Fowzan Alkuraya está desarrollando una terapia génica para enfermedades retinianas en pacientes con pérdida de función de MERTK, el receptor de la tirosin quinasa expresado en el epitelio pigmentario de la retina (EPR).

Sin MERTK, el EPR es incapaz de fagocitar los discos de material de los segmentos externos de los fotorreceptores. El material de desecho se acumula en el espacio extracelular entre los fotorreceptores y el EPR, condiciendo a la muerte celular. En las formas clí­nicas está pérdida de actividad del MERTK provoca una forma de RP de aparición y pérdida visual precoz. El ensayo clí­nico consistirá en la inyección subretiniana en un vector AAV2 del MERTK cDNA para tratar las células del EPR y restaurar la función de los fotorreceptores cercanos.

Estudios preclí­nicos en roedores han demostrado que la inyección del gen del MERTK conduce a la corrección del fenotipo. Los trabajos clí­nicos requerirán el genotipado, la caracterización del estadio de la degeneración retiniana den cada miembro de la familia y la valoración de si son candidatos para el tratamiento. El mayor problema es la rareza de la mutación.

Se van a seguir produciendo vectores preclí­nicos y de calidad para inyectar en humanos y se realizarán más estudios animales para determinar la eficacia y la seguridad. Por último se coordinarán tanto el equipo cientí­fico como el clí­nico para asegurar que el ensayo clí­nico se realice de formo eficaz y seguro.

5. Ensayos clí­nicos en Retinoquisis ligada a X y Acromatopsia

Presentado por el Dr. Bill Hauswirth, de la Universidad de Florida, Gainesville, EEUU.

La Retinosquisis ligada a X es una enfermedad que afecta a varones jóvenes. En la retina la proteí­na Retinosquisis 1 (RS1) se secreta por los fotorreceptores y es necesaria para mantener la integridad de la retina. Sin RS1, aparece una separación de la retina interna, que conduce a una pérdida de la visión central. En dos laboratorios (Dr. Sieving y Dr. Hauswirth) se ha conseguido curar dos modelos de ratones knockout de esta enfermedad mediante terapia de reparación génica utilizando vectores AAV, consiguiéndose la aparición de la onda b y la disminución de la separación de la retina. Quedan todaví­a distintas cuestiones por resolver antes de iniciar los ensayos clí­nicos. Por ejemplo, al tratarse de una retina dañada y débil se desconoce si la inyección subretiniana podrá originar la separación de las capas de la retina. También se plantea cual es la mejor localización para la inyección subretiniana, si subfoveal o en otra localización. Otra duda es si al utilizar como ví­a de administración la inyección intraví­trea en el primate se puede conseguir transporte suficiente a través de las células ganglionares. Actualmente, la compañí­a AGTC está estudiando la extensión de la proteí­na secretada RS1 en la retina de monos. Si los ensayos preclí­nicos concluyen con éxito se espera iniciar un ensayo clí­nico.

En la acromatopsia la pérdida de función de los conos conduce a una pérdida de la visión de los colores, mala visión central y baja sensibilidad a la luz. La terapia de reparación génica usando vectores AAV ha sido terapéutica en 3 formas mayores de la enfermedad en dos modelos en ratón y uno en perro (GNAT2, GNGA3 y CNGB3). En Israel se está utilizando un modelo en oveja. En los ojos tratados, el ERG mediado por conos, la agudeza visual escotópica, la sensibilidad al contraste y la supervivencia de los conos ha sido significativamente superior a la de los ojos control. En los perros también ha mejorado su comportamiento. La compañí­a AGCT está estudiando el rango terapéutico usando estos vectores en la forma B3 de acromatopsia en perros. Estos estudios se seguirán de otros de seguridad, y, al igual que en la Retinosquisis ligada a X, sí­ se sigue del éxito esperado se continuará con ensayos clí­nicos, que se calculan puedan ser dentro de unos 18 meses.

6. Ensayos clí­nicos de prótesis subretinianas y epirretinianas

Comentado por el Dr. Eberhart Zrenner, profesor del Departamento de Patofisiologí­a de la Visión de la Universidad de Tuebingen, Alemania

Prótesis subretinianas: http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00515814?term=retina&rank=42

Prótesis epirretinianas: ARGUS II http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00407602?term=retina&rank=25

El Dr. Zrenner presentó un resumen del progreso que han hecho los distintos grupos que trabajan en los dispositivos protésicos electrónicos. En los enfermos en los que no queden prácticamente células retinianas, existen dos opciones terapéuticas, una las células madre y la otra alos dispositivos electrónicos sub o epirretinianos. Existen más de 30 grupos trabajando con prótesis en Australia, Corea, Japón, EEUU y Alemania. De ellos, dos de los grupos están trabajando intensamente en ensayos clí­nicos:

El Implante Retiniano AG -Retinal Implant AG-: se sigue mejorando el implante, modificando la cirugí­a transcoroidea y aumentando el tiempo de seguimiento de los enfermos. Usando esta técnica, se ha implantado en 11 pacientes un chip subretiniano de microfotodiodos de 1500 pixels y se les ha sometido a experimentos de estimulación consecutiva obteniendo respuesta visual en personas sin visión. No se han encontrado efectos adversos relacionados con el implante y se ha estudiado la facilidad con que puede ser explantado, comprobando que el explante de los dispositivos subretinianos con un cable de conexión transescleral y transcoroideo a un conector extracorporal es posible y carece de efectos secundarios.

Solo se observaron mí­nimas reacciones tisulares. Esto facilita que se pueda reimplantar un nuevo dispositivo en la misma región. Por último, se han examinado los factores que influyen en los umbrales de percepción después de la estimulación eléctrica subretiniana en personas ciegas. Algunos pacientes fueron capaces de reconocer letras de tamaños entre 4-8 cm, nombrar objetos, como un plátano, tenedor, cuchillo o cuchara, y señalar la localización exacta de estos objetos, diferenciar 7 tonos de grises y localizar personas en una habitación.

Los enfermos con el implante mostraban claros beneficios en comparación a los controles sin el implante funcionante. Para que los dispositivos generaran percepciones era necesario que el receptor de las imágenes estuviera unido al movimiento ocular.

Productos Médicos Segunda Visión -Second Sight Medical Products- (SSMP) y el grupo de estudio del Argus II ha comunicado los resultados del estudio Argus II Retinal Prosthesis Study (http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00407602?term=argus+ii&rank=1) (Argusâ„¢ II Retinal Stimulation System Feasibility Protocol. Hasta la fecha se han implantado 32 sujetos en 11 diferentes clí­nicas y se les ha permitido a los enfermos llevar a casa el dispositivo. Los datos analizados para ver la eficacia del implante han sido la valoración de la orientación y movilidad del sujeto, solicitándole que caminara sobre una lí­nea blanca en el suelo o que encontrara una réplica de una puerta en la pared frente al enfermo.

Otros test realizados han sido determinar la dirección del movimiento de una lí­nea y la localización de un cuadrado en una pantalla LCD frente al sujeto. Estas tareas fueron ejecutadas correctamente durante los tiempos de seguimiento, que en la actualidad son 24 meses. Los test se realizaban mejor con el dispositivo encendido que apagado, lo que verifica que el efecto de mejorí­a visual está relacionado con el dispositivo. Estos datos se interpretan como que la prótesis tiene capacidad de mejorar la función visual en un periodo de tiempo relativamente largo. Por último, se ha visto que el Argus II es capaz de aumentar la información visual residual en las tareas espacio motoras. Así­ puede mejorar la capacidad visual en aquellos enfermos que tení­an un remanente visual de percepción de luz.

Las indicaciones de estos dispositivos serí­an enfermos con edades entre 18 y 78 años, sanos para tolerar una anestesia general, que hayan tenido capacidad visual cuando eran jóvenes y su agudeza visual en el momento actual sea de ceguera o de percepción pero no proyección de luz, con buena perfusión retiniana a nivel de la retina interna.

En resumen se están realizando nuevos esfuerzos en el diseño de las prótesis y esto conduce a un progreso significativo en la recuperación visual en pacientes en estadios avanzados de enfermedades retinianas degenerativas.

7. Ensayo clí­nico con células encapsuladas liberadoras de CNTF en la Retinosis Pigmentaria

Realizado por Neurotech y presentado por el Dr. Jacque Duncan, Departamento de Oftalmologí­a, Universidad de California, San Francisco, EEUU.

http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00447980?term=retina&rank=130 (A phase II/III study of encapsulated human NTC-201 cells implants releasing ciliary neurotrophic factor (CNTF). Retinosis Pigmentaria en estadí­os precoces.

http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00447993?term=retina&rank=127 (A phase II/III study of encapsulated human NTC-201 cells implants releasing ciliary neurotrophic factor (CNTF). Retinosis Pigmentaria en estadí­os tardí­os.

El presente ensayo consiste en el implante a nivel intraví­treo de una pequeña cápsula que su interior tiene células de epitelio pigmentario retiniano (EPR) productoras de un factor de crecimiento, el factor neurotrófico derivado del cuerpo ciliar o CNTF (droga: NT-501). Este factor de crecimiento o neurotrofina, el CNTF, ha demostrado ser capaz de enlentecer la degeneración retiniana en enfermedades degenerativas hereditarias de la retina incluyendo la Retinosis Pigmentaria y la enfermedad de Usher.
Cuando se utiliza en estadí­os precoces se valoran los cambios en el campo visual mientras que si es en fases tardí­as se valora principalmente la AV.
No han planteado problemas de seguridad.

El Dr. Duncan comentó que se estaba utilizando un sistema de SLO (Scanning Laser Ophthalmoscopy) para obtener imágenes de los conos, en dos pacientes con Retinosis Pigmentaria y en otro afecto de sí­ndrome de Usher tratados con el dispositivo que libera el CNTF (ClinicalTrials.gov,# NCT00447980). Esta técnica permite obtener imágenes in vivo de los conos con una alta resolución en los 4 grados centrales. Los pacientes no presentaron cambios significativos en la agudeza visual o en las respuestas electrorretinográficas en los 24 meses, pero los ojos tratados con CNTF presentaron menor pérdida de conos que el ojo control contralateral con una menor distancia entre ellos. Es preciso realizar más estudios en estos pacientes tratados con CNTF para valorar la estructura de los conos.

8. Ensayo clí­nico con células encapsuladas liberadoras de CNTF en la Degeneración Macular Asocida a la Edad (DMAE), en las formas de Atrofia Geográfica

Realizado por Neurotech y presentado por Dr. Weng Tao, de la Compañí­a Neurotech, Lincoln RI, EEUU.

http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00447954?term=retina&rank=112 (A phase II study of implants of encapsulated human NTC-201 cells releasing ciliary neurotrophic factor (CNTF) in participants with visual acuity impairment associated with atrophic macular degeneration).

La atrofia Geográfica puede originar importantes pérdidas de visión en los individuos afectos, originadas por la pérdida y disfunción de los fotorreceptores. Al igual que en la Retinosis Pigmetnaria, la Tecnologí­a de Células Encapsuladas, puede ser utilizada como un sistema de liberación eficaz de factores neurotróficos, como el CNTF. La Dra. Tao presentó los resultados del estudio NT-501 CNTF2 para el tratamiento de la Atrofia Geográfica. Se trata de un estudio multicéntrico, enmascarado, a distintas dosis, en fase II, que incluye pacientes con edades superiores a 50 años, diagnosticados de DMAE con atrofia geográfica, visiones comprendidas entre 20/63 y 20/160 e historia clí­nica de pérdida reciente de AV. Se han tratado un total de 51 individuos. 27 enfermos han recibido un implante con dosis altas de CNTF y 12 un implante con dosis bajas o placebo (el ojo tratado siempre se compara con el ojo contralateral que recibe placebo). Todos los enfermos han tenido un seguimiento superior a 12 meses. No se han encontrado efectos adversos importantes ni por el dispositivo ni por la cirugí­a realizada. El implante NT-501 fue bien tolerado. Hubo un incremento de espesor retiniano dosis dependiente que pudo ser objetivado mediante Tomografí­a de Coherencia Óptica (OCT). En general, la mejor AV corregida se mantuvo estable en el grupo tratado con dosis altas en comparación con el grupo control. Se analizó un subgrupo de enfermos cuya mejor AV basal era 20/63 o mejor, en los cuales las dosis altas de CNTF mantuvieron la visión estable mientras que el grupo control o aquellos individuos tratados con dosis bajas tuvieron pérdida visual de 15 letras.

La AV mejor corregida media en el grupo tratado con dosis alta se estabilizó mientras que en los grupos
de dosis baja y control tuvieron una pérdida media de 10 letras. La Dra. Tao va a presentar los resultados a la FDA para plantear próximos estudios.

9. Terapia tópica con Unoprostone en la Retinosis Pigmentaria

Presentado por el Dr. Shuichi Yamamoto, del Departamento de Oftalmologí­a de la Universidad de Chiba, Japon.

El Dr. Yamamoto y colaboradores han completado recientemente un ensayo clí­nico randomizado y a doble ciego usando Isopropyl unoprostone (IU), una droga neuroprotectora en colirio, en el tratamiento de enfermos con Retinosis Pigmentaria. El IU es un ácido graso docosanoide sintético, previamente probado para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular en EEUU y Japón.

Los estudios previos muestran que el IU tópico aumenta el flujo vascular coroideo en humanos y que la inyección intraví­trea de IU protege a los fotorreceptores en modelos roedores de daño retiniano inducido por luz. Antes de iniciar el ensayo clí­nico se hizo un estudio piloto con 30 pacientes afectos de Retinosis Pigmentaria.

Cada individuo recibió IU tópico durante 6 meses. La AV media disminuyó durante este tiempo. Sin embargo, la sensibilidad macular media aumento significativamente. El 40% de los pacientes tratados presentó un aumento de la sensibilidad superior a 2 dB; en un 23% este aumento fue de más de 4 dB. En la actualidad 6 institutos de oftalmologí­a japoneses están participando en el ensayo clí­nico. Se están tratando un total de 112 pacientes con Retinosis Pigmentaria tí­pica, divididos en 3 brazos: placebo, IU tópico con una gota diaria y IU una gota cada 12 horas.

El objetivo primario del estudio es valorar los cambios en la sensibilidad retiniana de los 2 grados centrales mediante microperimetrí­a. En sus estudios el Dr. Yamamoto ha encontrado que la sensibilidad retiniana es un parámetro más sensible que la AV como indicador de función macular. Los hallazgos secundarios serán la AV, sensibilidad al contraste, sensibilidad retiniana en los 10 grados centrales medidos por MP1 (NIDEK Microperimetro y la desviación media (MD) del Campí­metro Automatizado Humphrey en la estrategia 10-2, y la calidad de vida en relación con la visión valorada mediante el NEI-VFQ-25 (versión de 25 puntos del test de cuestionario 51 puntos del Instituto Nacional de la Visión (National Eye Institute Visual Function Questionnaire).

El estudio ha sido completado por 109 enfermos y los datos están siendo analizados. Los resultados finales serán publicados próximamente.
No se han detectado complicaciones con su uso y sólo se ha comunicado enrojecimiento ocular o irritación inmediata. Su seguridad está demostrado durante los años que se ha utilizado como medicación para el glaucoma.

10. Inhibidor ACU-4492 para las formas secas de DMAE

Presentado por el Dr. Ryo Kubota, Compañí­a Acucela, Bothell, WA EEUU.

Study of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ACU-4429 in Subjects With Geographic Atrophy. http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT01002950?term=acucela&rank=3

Acucela está proporcionando datos interesantes cientí­ficos y clí­nicos en la modulación del ciclo visual proporcionando un nuevo método de tratamiento en las enfermedades que conducen a la ceguera. El principal componente de Acucela, el ACU-4429, es un tratamiento oral en investigación modulador del ciclo visual para las formas secas de DMAE. Se ha realizados estudios preclí­nicos en ratones knockOut observándose una disminución de la autofluorescencia, de las drusas y de la neovascularización. También se ha visto su efecto beneficioso en modelos de daño por lz y en modelos animales de envejecimiento en los que hay una disminución de los productos tóxicos aumulados.

El ACU-4429 inhibe la actividad de la enzima isomerasa enlenteciendo el ciclo visual. Está por tanto diseñado para disminuir la toxicidad generada por determinados productos deteniendo el avance de la DMAE seca. ACU-4429 se administra por ví­a oral, sin necesidad de ser inyectado intraocular.
Se ha finalizado la Fase 1 del ensayo clí­nico con ACU-429, y los datos se presentaron en el ARVO 2009, en la conferencia Aegean Retina XI y en el ISOPT. Se demostró la seguridad y la buena tolerancia de la droga asi como su capacidad de enlentecer el ciclo visual ocular de una manera dosis dependiente.

La droga se metaboliza en el hí­gado, se elimina por ví­a renal y no se han detectado interacciones con otras medicaciones, ni toxicidad relacionada con el retinol.
En enero del 2010, Acucela presentó su ensayo clí­nico en fase 2 para el tratamiento de las formas secas de la DMAE con ACU-4429, llamado ENVISION Clarity trial. Este ensayo clí­nico en fase 2 es un ensayo randomizado, a doble ciego, controlado con placebo y con 3 dosis ascendentes de ACU-4429, y hasta 2 dosis adiciónales, en enfermos afectos de formas secas de DMAE. Se piensa iniciar la fase 3 el año próximo.

11. Retinoide QLT-091001 en Amaurosis Congénita de Leber.

Presentado por Dr. Rob Koenekoop, Universidad McGill, Montreal, Canada
A Safety/Proof of Concept Study to Evaluate the Effects of Oral QLT091001 in Children With Leber Congenital Amaurosis (LCA)
http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT01014052?term=leber+congenita+amaurosis&rank=5

La Amaurosis Congénita de Leber (ACL) origina ceguera en los niños y afecta a uno de cada 81.000 neonatos. Está originada por mutaciones en los genes encargados del ciclo del retinol (la lecitin-retinol acetil transferasa, LRAT) y en los genes que codifican la proteí­na RPE65, provocando un déficit de 11-cis-retinal, el cromóforo visual que se une en el ciclo visual normal a las moléculas de las opsinas, para formar la rodopsina en los bastones y las opsinas en los conos. Sin rodopsina ni opsinas de conos hay una pérdida visual seguida de una degeneración retiniana.

El QLT091001 es un derivado sintético del 9-cis-retinal que se ha usado con éxito en el tratamiento de ratones mutantes tanto de Lrat con RPE65 y de perros Briard con mutaciones en el RPE65. El QLT091001 forma una isorodopsina al unirse a las opsinas, y al ser activada por la luz inicia la cascada de fototransducción visual.

Los buenos resultados obtenidos en los ensayos preclí­nicos han sido la base para iniciar un ensayo clí­nico en un total de 20 voluntarios sanos en los que se ha demostrado que la droga es bien tolerada y que tiene un buen perfil de seguridad. Sólo se observaron leves dolores de cabeza y enrojecimiento.
En el Hospital Infantil de Montreal se ha iniciado un ensayo clí­nico en fase 1b para tratar enfermos afectos de ACL secundaria a mutaciones de LRAT o RPE65. Se está administrando por ví­a oral QLT091001 a 8 enfermos.

El Dr. Koenekoop presentó los resultados de los 3 primeros pacientes, todos ellos con mutaciones de LRAT. Los enfermos, de edades 10, 12 y 38, recibieron por ví­a oral una dosis diaria de 40 mg/m2 QLT091001 durante 7 dí­as. Se realizaron una serie de exámenes clí­nicos como analí­tica de sangre y orina y test cardiológicos para valorar la seguridad del fármaco. Se realizaron 8 test diferentes de función visual antes del tratamiento y a los dí­as 7, 9 y mensualmente, incluyendo AV con ETDRS, test de habilidades, ERG con los estándares del ISCEV para bastones y conos, campos visuales Goldman, test de sensibilidad total, microscopia retinianas in vivo (Spectralis, Heidelberg), y autofluorescencia.

Todos los pacientes tení­an la misma delección homocigota del la protein LRAT con lo que no tení­an LRAT funcionante ni 11-cis-retinal.

El primer enfermo tení­a una ceguera legal, nistagmus congénito, AV de 20/200 persistencia de 30º en el campo visual, y en el ERG no se podí­a detectar la función de los bastones pero mantení­a cierta función de conos. Durante el ensayo clí­nico el ERG se mantuvo estable pero presentó una clara y consistente mejorí­a de la campimetrí­a Goldman, la AV y la sensibilidad.

El segundo enfermo tení­a un estadí­o más avanzado de la ACL con una importante maculopatí­a. En el inicio del ensayo tení­a una AV de 20/800, no función en ERG y campos visuales de 60º. En la OCT se veí­a remodelación retiniana con pérdida de las uniones entre los segmentos internos y externos de los fotorreceptores. Durante el ensayo mejoró su AV y su ERG y campos visuales permanecieron estables.

El tercer sujeto tení­a una visión basal de movimientos de mano, no función en el ERG ni respuesta en el campo visual. Después de 7 dí­as de tratamiento con QLT091001, se detectó mejorí­a en la visión, el campo visual y la sensibilidad retiniana. Los 3 pacientes presentaron una mejor capacidad para desarrollar sus funciones diarias, incluyendo la capacidad de lectura, la visión en condiciones de baja luminosidad y la deambulación.

En conclusión se ha demostrado que este tratamiento que se trata de una proforma del 9 cis-retinal ha conseguido en estos 3 pacientes con ACL por mutación del LRAT mejorí­as detectables en la función visual en relativamente poco tiempo. En la actualidad se pueden utilizar para la ACl, antes una enfermedad incurable, 2 estrategias terapéuticas (el tratamiento génico y el farmacológico) y ambas parecen ser capaces de rescatar la función de los fotorreceptores. Este estudio sugiere que existe una población de fotorreceptores en un estado silente que tienen capacidad de responder a cromóforos alternativos, como en 9 cis-retinal, participando en el proceso visual. Existen más estudios pendientes de ejecutar.

12. AL-8309 en la Atrofia Geográfica.

Presentado por el Dr. Carl Romano, de Laboratorios Alcon, Ft. Worth, Texas, EEUU.
Geographic Atrophy Treatment Evaluation (GATE)

http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00890097?term=AL-8309&rank=1

Experimentos realizados tanto in vitro como in vivo indican que la activación del receptor retiniano de la 5-HT1A provoca un aumento de la regulación endógena de los mecanismos protectores contra el estrés oxidativo, protegiendo el EPR. Provoca una aumento de las proteí­nas de defensa, actúa como antiapoptótico y como chaperon.
El tratamiento de células de EPR con agonistas potentes y selectivos de la 5-HT1A provoca una protección completa frente al estrés oxidativo inducido por el 7-ketocolesterol. El tratamiento con agonistas del 5-HT1A a nivel de células de EPR en cultivo inhibe el acúmulo de lipofucsina autofluorescente, la aparición de derivados reactivos del oxí­geno y el daño del DNA mitocondrial.

Los agonistas apropiados pueden prevenir por completo el daño funcional y estructural que se produce en la retina por un daño foto-oxidativo como es la exposición a la luz azul después de 6 horas.
El AL-8309 es un agonista potente y selectivo de la serotonina 5HT1A formulado para su administración tópica y usado en investigación para el tratamiento de la Atrofia Geográfica secundaria a la DMAE.
El tratamiento de animales proporciona altos niveles de la droga a nivel de la retina neural y del EPR/coroides, y una protección significativa frente a los modelos de daño retiniano en animales inducidos por luz azul.

Se está realizando un ensayo clí­nico fase 2/3 enmascarado, controlado con placebo, de 24 meses de duración. El ensayo tiene 3 brazos, cada uno de ellos con 200 pacientes: placebo, AL-8309B al 1% y AL-8309B al 1.75%. Se valorará como punto principal el crecimiento de la lesión atrófica medido por autofluorescencia, y fotografí­as de fondo de ojo. La medida secundaria serán la AV.

13. Pazopanib tópico para las formas húmedas de DMAE

Presentado Megan McLaughlin – Ophthiris, de laboratorios GlaxoSmithKline, King of Prussia, PA, EEUU.

A Study To Evaluate The Safety, Tolerability And Pk Of Pazopanib Eye Drops In Healthy Adult And Elderly Subjects.

http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00463320?term=Pazopanib

A Study to Evaluate the Pharmacodynamics, Safety, and Pharmacokinetics of Pazopanib Drops in Adult Subjects With Neovascular AMD

http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00612456?term=Pazopanib

El Pazopanib es un inhibidor del receptor de la tirosin quinasa blanco del VEGF, PDGF y de los receptores c-kit que ha demostrado una actividad potente antiangiogénica en bioensayos. Se ha utilizado por ví­a oral en el tratamiento del cáncer.
Los estudios realizados para valorar su distribución después de su administración tópica sugieren que utiliza la ruta conjuntiva/esclera para llegar hasta la coroides y la retina. Tiene una actividad significativa en modelos preclí­nicos de neovascularización coroidea.
Se ha demostrado su seguridad en voluntarios sanos. En los estudios en fase IIa prueba de concepto, se han tratado 70 enfermos con DMAE neovascular activa con una de las 3 dosis de pazopanib tópica en el ojo a estudio durante 28 dí­as.

El objetivo primario en el ensayo clí­nico era valorar el espesor de la lesión retiniana central, y en el grupo a estudio no se observaron cambios significativos respecto al espesor previo. Hubo un incremento significativo en la AV con su mejor corrección desde el punto basal en aquellos sujetos tratados con la dosis más alta (5 mg/ml TID). 2 de los enfermos refirieron dolor ocular y sequedad.
Los análisis realizados han mostrado una asociación farmacogenética potencial entre los genotipos CFH Y402H y la eficacia del tratamiento. En los pacientes con bajo genotipo de bajo riesgo (TT), se ha visto que el efecto del tratamiento es significativo tanto en el espesor de la retina central como en la mejor AV corregida. No se han detectado problemas de seguridad.

E. Ensayos clí­nicos con medicamentes antioxidantes

14. Ensayo clí­nico sobre el uso de antioxidantes en pacientes afectos de Degeneración Macular Asociada de la Edad AREDS2

Presentado por Dr. Emily Chew, de Investigación epidemiológica y clí­nica del NEI, NIH, Bethesda, MD, EEUU. (Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2)

http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00345176?term=areds+2

En el ensayo clí­nico AREDS-1 se demostró la efectividad de una combinación de antioxidantes y zinc en el enlentecimiento de un determinado grupo de pacientes afectos de DMAE. El AREDS2 está diseñado para continuar y expandir el ensayo anterior. De modo especí­fico, el estudio pretende evaluar el efecto del suplemento dietético de altas dosis de 2 pigmentos xantófilos con tendencia normal a acumularse en la mácula, junto a dos ácidos grasos polinsaturados de cadena larga omega 3 (DHA y EPA derivados de aceite de pescado), en la progresión de formas avanzadas de DMAE y/o en aquellos pacientes con pérdida moderada de visión en los que el riesgo de progresión de la enfermedad sea moderado o alto.
Los pigmentos xantófilos son la luteí­na y la zeaxantina y los ácidos grados polinsaturados omega 3 el ácido docosahexanoico y el ácido eicosapentanoico.

El AREDS2 es un ensayo multicéntrico con 2000 pacientes con los siguientes criterios de inclusión: edad entre 50 y 85 años, ambos ojos afectos de drusas grandes o un ojo afecto de drusas grandes con el otro ojo en un estado avanzado de DMAE y drusas avanzadas y cambios pigmentarios en el otro ojo. La DMAE puede indistintamente tratarse de una forma neovascular o de una forma atrófica. Los enfermos fumadores han sido randomizados. Se pretende de modo primario valorar la progresión de la DMAE en los sujetos con riesgo de moderado a alto, así­ como secundariamente, las pérdidas de visión moderadas, la progresión de las opacidades cristalinianas, los efectos adversos, el efecto de los suplementos en las funciones cognitivas y el efecto de los ácidos grasos en la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
En comparación con el AREDS se han retirado los betacarotenos y el zinc.

Se realizarán un número pequeño de estudios complementarios incluyendo la medida del pigmento macular (correlacionado con los niveles séricos de luteí­na), tomografí­as de coherencia óptica seriadas, e imágenes de autofluorescencia del fondo de ojo.
Se recogerá la información genética de todos los participantes incluidos en el AREDS2. El estudio se finalizará cuando todos los pacientes hayan alcanzado un seguimiento de 5 años.

15. Estudio clí­nico de la utilización del Retina Complex en pacientes afectos de Retinosis Pigmentaria

Presentado por el Dr. Francisco J. Romero, Universidad CEU Cardenal Herrera y Fundación Oftalmológica del Mediterráneo, Valencia, España.

En estudios previos los Profesores Theo Van Veen y Francisco Javier Romero han establecido la eficacia del uso de una combinación de potentes antioxidantes, llamado RetinaComplex, en enlentecer la progresión de la degeneración retiniana en modelos animales de Retinosis Pigmentaria. Basados en estos estudios previos se han realizado estudios clí­nicos prospectivos, randomizado, a doble ciego, en el Hospital Universitario La Fe y en la Fundación Oftalmológica del mediterráneo, ambos en Valencia, para entender las ví­as involucradas en la patogenia de dos enfermedades, la Retinosis Pigmentaria y la DMAE.

Los ensayos están bajo la supervisión de los Prof. Manuel Dí­az-Llopis, Theo Van Veen y Francisco J. Romero, y los protocolos están aprobados por el Comité í‰tico de ambas instituciones.

Los componentes de RetinaComplex son los siguientes: 1/ Luteí­na (5 mg) y Zeaxantina (2,5 mg), ambos carotenoides presentes normalmente en los segmentos externos de los fotorreceptores. A dosis altas pueden actuar como antioxidantes absorbiendo la luz uv y la luz azul y neutralizando el oxí­geno reactivo, 2/ L-glutation (50 mg) también presente en las células retinianas y con capacidad antioxidante; a dosis altas puede reestablecer el equilibrio entre procesos oxidativos y antioxidativos 3/ ícido alfa lipoico (25 mg) también de acción antioxidante 4/ Polisacáridos de Lycium Barbarum Lynn (150 mg) estimulante del sistema inmune.

Se han incluido 44 pacientes afectos de Retinosis Pigmentaria, y durante 2 años 23 de ellos han recibido RetinaComplex y 21 con placebo (los distintos tipos de herencia de la enfermedad quedan equitativamente distribuidos en ambos grupos). Sólo han finalizado el estudio 16 de los enfermos en tratamiento con RetinaComplex y 11 de los enfermos que recibí­an placebo. En el grupo de la DMAE se han incluido 53 pacientes, de los cuales 27 han recibido RetinaComplex finalizando el estudio 20, y 26 recibieron placebo, concluyéndolo 21 de ellos. Se evaluó el Fondo de Ojo mediante fundoscopia y OCT macular. Además se realizó ERG multifocal, perimetrí­a automatizada y cuestionarios de evaluación de la salud. Se realizaron medidas del total de la concentración sérica de malondialdehido (MDA) para verificar el efecto de los antioxidantes y la adherencia del paciente al tratamiento. No se encontraron diferencias significativas en el ERG en el inicio y al final del tratamiento en los dos grupos.
En el grupo tratado con RetinaComplex la concentración de MDA estaba significativamente disminuida en comparación con el grupo placebo (0.26 nmol/L y 0.51 nmol/l, p=0,001 test de Wilcoxon). En el grupo de enfermos con Retinosis Pigmentaria la densidad de las respuestas en el ERG multifocal fue en el momento basal de 81 nV/deg2 y después de los 2 años de 59 nV/deg2 (p=0,079 test de Wilcoxon). No hubo diferencias estadí­sticas entre los dos grupos. En el grupo de la DMAE los valores fueron 113 nV/deg2 y 94 nV/deg2 respectivamente (p=0,073).

En el grupo tratado con placebo las respuestas en los afectos de Retinosis Pigmentaria el ERG multifocal fue en el momento basal de 100 nV/deg2 y después de los 2 años de 44 nV/deg2 (p=0,002). Si lo comparamos con el grupo tratado mostraba diferencias estadí­sticamente significativas (p=0,002). De igual modo, en el grupo de la DMAE los valores fueron 115 nV/deg2 y 81 nV/deg2 respectivamente (p=0,02). Existí­a un deterioro significativamente estadí­stico en los parámetros del ERG multifocal en el grupo tratado con placebo.
En resumen, en los estudios preliminares, hubo una respuesta positiva en los enfermos tratados con RetinaComplex. Aunque parece enlentecer el desarrollo de ambas enfermedades, es necesario un mayor número de pacientes y continuar realizando estudiando sus efectos.

16. Aproximaciones Optogenéticas para la recuperación de la visión

Presentado por el Dr. Botond Roska, Friedrich Miescher Institute, Basel, Suiza.

Los canales sensibles a la luz y bombas genéticamente codificados (herramientas optogenéticas) pueden hacer cualquier célula fotosensible, y por tanto abren la posibilidad de crear fotorreceptores artificiales. La la Retinosis Pigmentaria se produce una degeneración de los bastones seguida de la pérdida de los conos. La clave de este nuevo concepto de terapia optogenética es utilizar la herramienta optogenética adecuada sobre tipos celulares estratégicos en los restos del circuito visual y hacer fotorreceptores artificiales conectados al resto del circuito visual. Los tipos celulares remanentes, que varí­an mucho en dependencia del estadio de la enfermedad y del tipo de Retinosis Pigmentaria, pueden ser visualizados en los enfermos mediante OCT. Los tipos celulares claves para tratar son las células ganglionares, las células bipolares y los cuerpos celulares de conos que todaví­a permanecen.

Este nuevo campo tiene una serie de desafí­os. En primer lugar ninguna de las herramientas optogenéticas disponibles pueden adaptarse a la luz con lo que se necesitará que el dispositivo de estí­mulo externo sea independiente de la sensibilidad a la luz de la herramienta. En segundo lugar, la sensibilidad de las herramientas optogenéticas que pueden proporcionar una resolución temporal razonable es todaví­a muy baja. Se están desarrollando nuevos sensores por diferentes laboratorios para resolver este problema técnico. Un tercer problema es conseguir que el blanco de las herramientas sean los tipos celulares adecuados. Se necesitan promotores especí­ficos para cada tipo celular que sean suficientemente especí­ficos para los vectores adenoví­ricos asociados. Es fundamental que los mecanismos solo actúen sobre el tipo celular diana.

Para trasladar esta tecnologí­a a la clí­nica el primer paso serán los ensayos clí­nicos en monos en los cuales se pueden estudiar las reacciones inmunológicas que pueden aparecer. En la actualidad este trabajo está en una etapa inicial de su desarrollo y es fundamental que los test de seguridad en monos se desarrollen con normalidad para plantearse su utilización en la clí­nica.

Parte de los datos de los estudios presentados han sido tomados de la página web ClinicalTrial.gov y de la publicación parcial de los resultados de los estudios. Mayoritariamente los datos fueron expuestos durante la reunión de Retina Internacional.

8 Comentarios sobre “Ensayos Clí­nicos en Patologí­a Degenerativa Retiniana”

  1. andrea dice:

    BUENOS DIAS. GRACIAS X LA INFORMACION. NECESITO SABER A DONDE NOS PODEMOS DIRIGIR PARA RECIBIR
    ATENCION P.LA RETINOSIS PIGMENTARIA EN ARGENTINA Y LOS TRATAMIENTOS Q UDS MENCIONAN
    MUCHAS GRACIAS…ATTE

  2. ARNULFOG GOMEZ dice:

    Cordial saludo.
    Todos estos estudios y noticias son esperanzadores. para personas que como yo sufrimos de retinosis, ya que la perdidad de vision periferica y sobre todo nocturna son muy limitantes para nuestras actividades diarias.
    Agradezco enormemente cualquier recomendacion al respecto.

    Atte
    Arnulfo Gomez
    BUcaramanga ( Colombia )

  3. Nilsen dice:

    Fraternal saludo.
    Es satisfactorio saber que existen especialistas realizando esta clase de investigaciones, en la constante busqueda de soluciones opticas para aquella personas que tienen dificultades o limitaciones visuales. Tengo un bebe de 2 años que nación sin visión en su ojito derecho, producto de un desprendimiento total de retina congenito. Por ello pido en mis oraciones al todopoderoso para que les oriente e ilumine su camino de busqueda y les de el entendimiento y la sabidurí­a necesaria para que encuentren las soluciones necesarias.
    Agradezco inmensamente me mantengan informada sobre todos esto avances, pues mi fe es fuerte y estoy segura de poder conseguir que mi bebe se pueda beneficiar de estos avances tecnológicos.
    Que el Dios les bendiga.

  4. Ricardo dice:

    Saludos, que Dios este con Uds., y los ilumine, en lo personal espero Dios mediante una solución para mi hijo que a los dos años se le diagnostico una distrofia de Leber, hoy día ve con muchas dificultad.
    Ojala este grupo de científico sea iluminado por mi Dios para que así logre con la solución de tantas personas

  5. retinasturias dice:

    Hola Ricardo, como estás? en el caso de tu hijo sería importante saber qué distrofia de Lebet tiene.
    Recuerda que puede ser una Amaurosis congénita de Leber o una neuropatía óptica de Leber(LOHN).
    En cualquier caso sería importante también intentar un estudio genético.

  6. manuel dice:

    hola me llamo manuel. tengo amaurosi congénita del leber. me gustaría saber si en España se están haciendo ya ensayos clínicos. con la amaurosi. y en que hospital. para deregirme al hospital. para ofrecerme como buluntario a los ensayos clínicos

  7. Luigi dice:

    Hola! Mi nombre es Luigi. Soy cubano. Tengo un hijo de 5 añitos que padece de Amaurosis Congénita de Leber. No sé si habrán oído hablar de mi país. Uso el sarcasmo pues no tendría espacio para mencionar todas las limitaciones que tienen aquellos q pertenecen al llamado Tercer Mundo. Estoy bastante informado respecto a la enfermedad pero necesito estar actualizado en cuanto a los avances de las investigaciones. En los últimos años he visto que se han mantenido en el mismo sitio. Por favor, agradecería tan siquiera,información. Gracias a todos aquellos q de una forma u otra, apoyan las investigaciones y la implementación de sitios como este!

  8. erica elena valdivia garcia dice:

    hola, tengo un hermano de 56 años hace 4 años le han diagnosticado atrofia girata ya ha perdido la vision de un ojo ayudenme por favor el esta decidido a participar en cualquier ensayo clinico ´para recuoperar o tratar este mal que es congenito avisenme a donde se ´puede incribirse o comunicarse con alguien denle alguna esperanza por favor soy de peru de arequipa escribanme no se olviden por fAVOR hemos escrito a otros sitios nunca nos respondieron por favor a este correo

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