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Ensayos Clí­nicos
Jueves, 19 de Junio de 2008

(Nota: Puede encontrar información especí­fica sobre la mayorí­a de los ensayos clí­nicos en “clinicaltrials.gov” utilizando el buscador de su ordenador)

1) Ensayo clí­nico de antioxidantes en pacientes con degeneración macular asociada a la edad (AMD).
Dra. Emily Chew ”“ Instituto Ocular Nacional (NEI).

Está claro que en la AMD tiene lugar daño oxidativo y que los antioxidantes pueden ralentizar el proceso de degeneración de la retina. El ensayo clí­nico del Estudio de Enfermedades Oculares Relacionadas con la Edad 1 (AREDS1) ha proporcionado evidencia definitiva de que una combinación de antioxidantes más el mineral zinc puede ser beneficioso para la AMD. Sin embargo, existen otros antioxidantes disponibles para su estudio. Por ejemplo, los carotenoides naturales luteí­na y zeaxantina se concentran en la retina, donde se piensa que actúan como potentes antioxidantes. También se ha postulado que los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga ejercen un efecto protector

El AREDS2 se ha diseñado para evaluar el papel de la suplementación con luteí­na/zeaxantina y/o con ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (DHA y EPA) en el tratamiento de la AMD y de opacidades del cristalino. El NEI prevé completar el reclutamiento de más de 4.000 participantes antes de este verano en 82 clí­nicas del AREDS2 en los Estados Unidos. El principal tema a abordar durante los próximos 5 años es la progresión hacia una AMD avanzada, definida como AMD neovascular o atrofia geográfica que afecta al centro de la fóvea. Este objetivo se evaluará en un único centro de lectura con un protocolo estandarizado.

Problemas secundarios a estudiar serán los efectos de los nutrientes sobre la extracción de cataratas, el desarrollo de cataratas basado en fotografí­as reflex rojas (para cataratas corticales) y la graduación clí­nica de la lente que sustituye al cristalino en casos de opacidad nuclear de la esclerótica. La agudeza visual también será un objetivo secundario, que incluirá casos de pérdida de visión moderada de 3 o más lí­neas de visión. También se evaluarán los efectos de factores nutricionales, especialmente de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, sobre la función cognitiva y la enfermedad cardiovascular.

Otro importante objetivo es coleccionar ADN para su análisis, dado que se trata de un conjunto de personas bien fenotipadas con un pronóstico potencialmente bueno. Estudios auxiliares incluyen la medida del pigmento macular en clí­nicas seleccionadas y la medida del volumen de los depósitos intracelulares (“drusen”) y otros aspectos de la AMD mediante tomografí­a óptica de coherencia (OCT) con dominio espectral (alta resolución). La duración del estudio será de 5 años.

2) Ensayo de terapia de sustitución génica de la amaurosis congénita de Leber (LCA).
Dr. Robin Ali – Instituto de Oftalmologí­a, Colegio Universitario de Londres.

El Dr. Ali habló sobre sus esfuerzos y los de otros grupos de investigadores para llevar a cabo terapia de sustitución génica en pacientes con amaurosis congénita de Leber. Este trabajo en personas emana de estudios de sustitución del gen RPE65 llevados a cabo con gran éxito en animales modelo de degeneración retiniana con LCA. En concreto, experimentos en perros que comenzaron hace casi 8 años han demostrado ya la seguridad a largo plazo del tratamiento y su eficacia prolongada.

En los ensayos clí­nicos en fase I comenzados por el Dr. Ali y sus colegas en Londres, 3 adultos jóvenes fueron tratados sin complicaciones quirúrgicas ni problemas inmunológicos. Aunque aún es demasiado pronto para emitir una conclusión final, se ha obtenido ya “evidencia robusta de eficacia” en uno de los paciente tratados, mientras que se observó “poca evidencia de mejora” en los otros dos. Los tres pacientes continuarán siendo estudiados y evaluados de cerca.

El Dr. Ali subrayó a continuación los objetivos futuros de su trabajo. Por ejemplo, en la siguiente fase se tratarán pacientes más jóvenes para aumentar las posibilidades de un resultado más favorable. Otro campo de estudio será la eficacia de un aumento de la dosis. También mencionó que están considerando afrontar el reto de una evaluación precisa de la mejora de la visión en niños pequeños.

Debe destacarse que hay otros dos ensayos clí­nicos en progreso sobre terapia de sustitución génica de la LCA utilizando el gen RPE65. Al igual que en el ensayo descrito por el Dr. Ali, aún es demasiado pronto para determinar si estos ensayos demuestran una eficacia del tratamiento.

Turno de preguntas/respuestas: Se formuló la pregunta de si los resultados positivos observados podrí­an ser un efecto “ficticio” debido a la liberación de factores neurotróficos. El Dr. Ali respondió que, mientras los efectos neurotróficos podrí­an preservar la visión, las mejorí­as en las respuestas visuales medidas objetivamente mediante pupilometrí­a en el ensayo del Dr. Bennett, y mediante microperimetrí­a y perimetrí­a de adaptación a la oscuridad en el ensayo del Dr. Ali, sólo pueden ser resultado de la restauración del ciclo visual mediante la terapia de sustitución génica.

El Dr. A. Gal sugirió que podrí­a haber cooperación con respecto a la transferencia de información. Esta idea fue bien acogida por los participantes.

3) Un ensayo clí­nico del agente neurotrófico CNTF en pacientes con retinosis pigmentaria (RP).
Dr. Weng Tao ”“ Neurotech Inc.

El factor neurotrófico ciliar (CNTF) es un agente de supervivencia neuronal que ralentiza la degeneración de la retina en animales modelo de RP. También se ha demostrado su seguridad en experimentos con animales. El Dr. Tao describió los ensayos clí­nicos actuales de Neurotech utilizando CNTF y el sistema de suministro propiedad de esta compañí­a: la tecnologí­a de células encapsuladas (ECT). En esta técnica, se implanta en el interior del ojo una pequeña cápsula con células que liberan CNTF. Este agente de supervivencia neuronal difunde hasta la retina y ejerce un efecto neurotrófico sobre las células fotorreceptoras.

Neurotech ha iniciado un ensayo clí­nico para comprobar la seguridad y eficacia de la ECT utilizando CNTF. La parte en fase I del ensayo se ha completado recientemente con éxito. También ha finalizado ya el reclutamiento de pacientes para 3 ensayos clí­nicos de ECT-CNTF: un ensayo en fase II sobre la AMD seca y dos ensayos en fase II sobre la RP, uno de ellos en una etapa temprana de la enfermedad y el otro en una etapa tardí­a. El ensayo sobre la AMD seca comprenderá 48 pacientes, 24 de los cuales serán sometidos a una dosis alta, 12 a una dosis baja y 12 a un experimento control simulado. Cada uno de los ensayos sobre la RP se realizará sobre 60 pacientes: 40 a una dosis alta y 20 a una dosis baja, recibiendo el otro ojo un falso tratamiento como control. Aunque su genotipo no fue un criterio para su inclusión, a los pacientes de RP se les ofrece la posibilidad de análisis genético a través del Programa EyeGene del Instituto Ocular Nacional.

Hasta la fecha, a todos los pacientes les va bien, sin haberse constatado efectos adversos serios asociados al implante o a los procedimientos quirúrgicos. La etapa primaria se cubrirá al cabo de 1 año tras la implantación, y los resultados estarán disponibles para el congreso de ARVO 2009.

4) Ensayo clí­nico de antioxidantes en pacientes con RP.
Dr. Theo van Veen ”“ Universidad de Tí¼bingen y Dr. Francisco J. Romero ”“ Universidad CEU Cardenal Herrera y Fundación Oftalmológica del Mediterráneo, Valencia.

(Nota: ver el manifiesto de Retina Internacional sobre el uso de antioxidantes en la RP anexo al final de las actas)

Un número de evidencias cada vez mayor sugiere que el estrés oxidativo y el daño oxidativo del ADN se ven incrementados en trastornos neurodegenerativos, como es el caso de la degeneración de los fotorreceptores. Desde el último informe del Dr. van Veen sobre el rescate efectivo de éstos mediante una combinación of antioxidantes en ratones rd1, los estudios realizados por el grupo del Dr. Campochiaro han demostrado efectos positivos del tratamiento con antioxidantes en dos animales modelo de RP adicionales.

Así­, los 3 modelos de RP estudiados por los Dres. van Veen y Campochiaro han puesto de manifiesto daño oxidativo del ADN en los fotorreceptores de estos animales. Asimismo, un estudio reciente utilizando muestras de tejido de pacientes con AMD mostró que este tipo de daño también estaba presente en sus fotorreceptores.

Se están desarrollando nuevos estudios para esclarecer el papel de los antioxidantes en la RP. Mientras tanto, se halla en progreso un estudio clí­nico que utiliza la combinación de antioxidantes empleada en el trabajo original del Dr. van Veen. Este estudio clí­nico se está desarrollando en Valencia bajo los auspicios del Dr. F. J. Romero, y se han reclutado ya pacientes tanto con RP como con AMD. El Dr. Romero proporcionó un informe completo de las condiciones clí­nicas, como son los factores de inclusión/exclusión, etapas, etc., en la reunión del Comité Asesor de 2007, las cuales se recogen en las actas de dicha reunión.

5) Ensayo clí­nico de la fenretinida en pacientes con AMD atrófica.
Dr. Nathan Mata ”“ Sirion Therapeutics Inc.

La fenretinida es un miembro de la familia de los retinoides (vitamina A) que se asocia a la proteí­na de unión a retinol (RBP), una pequeña proteí­na que transporta la vitamina A (retinol) en la sangre. Técnicamente hablando, existe una modulación de la interacción de la RBP en el suero con otra proteí­na llamada transtirretina. La fenretinida compite, así­, con la vitamina A por dicha unión, y en consecuencia reduce la cantidad de vitamina A del suero que entra en el epitelio pigmentario de la retina. Esto, a su vez, reduce la cantidad de subproductos tóxicos generados durante el ciclo visual que se acumulan y llevan a la degeneración de la retina. La fenretinida puede ser administrada de forma oral a los pacientes.

Sirion está en la fase II de un ensayo clí­nico doble ciego, aleatorio y controlado con placebos, llevado a cabo en múltiples centros. Se trata de un estudio de comparación de dosis sobre la seguridad y eficacia de la fenretinida en el tratamiento de la atrofia geográfica en sujetos con degeneración macular avanzada. El objetivo de eficacia es la inhibición del crecimiento de la lesión. La compañí­a pudo obviar la fase I del ensayo debido al éxito previo obtenido con este agente en ensayos sobre el cáncer.

6) Un ensayo de terapia génica con PEDF de la AMD húmeda.
Dra. Lisa Wei – Genvec Inc.

El factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) es una proteí­na natural que actúa simultáneamente como un agente neovascular y de supervivencia de las neuronas. Genvec ha utilizado un adenovirus modicado como vector para suministrar el gen del PEDF a la retina en un ensayo clí­nico aprobado por la FDA (el equivalente a nuestro Ministerio de Sanidad en los Estados Unidos).

GenVec ha completado ya la 2ª parte de la fase I inicial del ensayo utilizando AdPEDF (un vector adenovirus incapaz de replicarse, del serotipo 5, que contiene el transgén humano del PEDF) en pacientes con AMD húmeda. En la fase I del ensayo (2ª parte), la población de pacientes incluyó individuos con una pérdida de visión menos severa, es decir, con una agudeza visual corregida (BCVA) de 20/40-20/320. Se reclutó un total de 22 pacientes para ensayar 2 niveles de dosis. La administración se realizó por ví­a intravitreal en un solo ojo del paciente. Al igual que en la 1ª parte de la fase I del ensayo, no se observaron efectos adversos serios. Así­, les fue administrado el AdPEDF a un total of 50 pacientes, y se constató que la segunda generación de vectores Ad con PEDF se toleraba bien a nivel general. El conjunto completo de datos, incluida la 2ª parte de la fase I del ensayo, está siendo actualmente revisado y concluido.

GenVec continúa llevando a cabo esfuerzos de investigación en el terreno del ojo en al menos dos frentes:

  • Genvec ha descubierto que el ácido retinoico puede permitir la re-expresión de la proteí­na PEDF a partir del AdPEDF utilizando un promotor de citomegalovirus (CMV). El efecto resultante es una liberación intermitente del factor.

  • GenVec está también desarrollando y ensayando serotipos alternativos de vectores Ad, como es el Ad35. Los vectores Ad35 pueden mantener una expresión prolongada del gen hasta al menos 4 meses.

7) Estudios y ensayos clí­nicos de dispositivos protésicos subretinales.
Dr. Eberhart Zrenner, Universidad de Tí¼bingen.

El Dr. Zrenner expuso que existen 25-30 grupos en el mundo trabajando en distintas variantes de un dispositivo protésico retinal. El concepto del dispositivo es simple: si los fotorreceptores han muerto o no funcionan, un dispositivo electrónico podrí­a sustituirlos, posiblemente llevando a cabo la misma función que los fotorreceptores naturales y sanos. Sin embargo, los distintos grupos disponen de diferentes tipos de dispositivos protésicos: algunos se implantan en el espacio subretinal (entre la retina y epitelio pigmentario) y otros en la cara epirretinal (vitreal) de la retina. Algunos dispositivos se basan incluso en implantes alrededor del nervio óptico o en el cerebro.

Existe una actividad cada vez mayor en relación a los estudios clí­nicos que implican dispositivos electrónicos de implantación en la retina. Actualmente se conocen los siguientes:

  • Implantes subretinales pasivos, llevados a cabo por el Dr. Chow. Este estudio no ha seguido adelante porque la compañí­a, Optobionics, ha cesado su actividad (bancarrota). Aun así­, algunos pacientes llevan una matriz subretinal de microfotodiodos, que son elementos pasivos sin un aporte de corriente eléctrica. Se toleran bien, pero no proporcionan ningún input visual. Estos pacientes están siendo aún investigados por el Dr. Chow y sus colegas.

  • Implantes epirretinales, por la empresa Second Sight. Tras un estudio piloto inicial con un pequeño número de electrodos y una observación a largo plazo, a Second Sight le ha sido otorgada la aprobación de la FDA para llevar a cabo un estudio en fase II en varios centros con una nueva versión de un implante epirretinal (con aprox. 60 electrodos). El reclutamiento de pacientes está teniendo lugar en varias ciudades de Estados Unidos y de Europa (Londres, Parí­s, Ginebra). Ya han sido operados los primeros pacientes, pero aún no se han hecho públicos resultados funcionales.

  • La compañí­a Intelligent Medical Implants AG está desarrollando un estudio cuya parte clí­nica está dirigida por el Dr. Richard en Hamburgo. Implica un número reducido de pacientes que han recibido implantes crónicos epirretinales con matrices de 49 electrodos. Los pacientes perciben fosfenos de distintas formas y pueden distinguir lí­neas horizontales y verticales. No pudieron identificar con certeza patrones más complejos (por ej. cruces). El estudio continúa e incluirá nuevos centros. No existen informes disponibles de otros lugares.

  • El Hospital Ocular Universitario de Aachen, también en Alemania, ha llevado a cabo un estudio en 6 pacientes hasta la fecha con un implante epirretinal relativamente grande que incluye una parte que sustituye también al cristalino. El número de electrodos es de 25. Los pacientes dicen percibir luz. Sin embargo, ello se debe probablemente a la apertura quirúrgica del ojo, que fue relativamente grande. Se observaron signos de inflamación en algunos pacientes.

  • Retina Implant AG Reutlingen está desarrollando un estudio clí­nico dirigido por el Prof. E. Zrenner, del Centro de Oftalmologí­a de la Universidad de Tí¼bingen. Este estudio implica a 8 pacientes durante 30 dí­as. El implante subretinal es el único que incluye microfotodiodos sensibles a la luz justo en el sitio donde el cristalino de un ojo normal proyecta una imagen de vuelta sobre la retina, y analiza la imagen con un total de 1.500 células técnicas sensibles a la luz, cada una de las cuales dispone de un fotodiodo y un amplificador en el espacio subretinal. La alimentación para el dispositivo se transmite a través de un fino cable que penetra en la piel por detrás de la oreja. El chip subretinal se tolera bien: sin infecciones, desprendimiento de retina, hemorragia, etc., que se hayan constatado. Con 16 electrodos subretinales adicionales de estimulación directa, los pacientes pueden discriminar barras horizontales o verticales y patrones simples. El chip ha permitido a algunos pacientes localizar una ventana u objetos brillantes, como un plato blanco sobre un mantel oscuro. El estudio está continuándose en una segunda fase. Está en desarrollo una versión mejorada para su implantación crónica con una fuente de alimentación localizada bajo la piel.

El Dr. Zrenner mencionó que aún deben resolverse algunos problemas con el diseño de las prótesis. Por ejemplo, se está estudiando el uso de cables. También requiere un mayor estudio el número total de electrodos que tocan la retina: ¿40 no son suficientes? ¿1000 son demasiados (es decir, “inundarí­an” eléctricamente la retina)?

Turno de preguntas/respuestas: Se formuló una pregunta sobre la utilidad real de los dispositivos protésicos retinales en la vida de los pacientes. La respuesta fue que incluso los dispositivos que están siendo actualmente ensayados deben proporcionar a los pacientes una mayor movilidad, alguna capacidad de reconocer objetos, y una mayor calidad de vida. Los modelos futuros podrí­an permitir el reconocimiento de caras y conferir capacidad de lectura.

8) Gotas de unoiprostoí­na para el tratamiento de la degeneración de la retina.
Dr. Shuichi Yamamoto ”“ Facultad de Graduados en Medicina, Universidad de Chiba.

En un discurso improvisado, el Prof. Yamamoto describió su nuevo estudio clí­nico sobre el uso de la unoiprostoí­na en la degeneración retiniana. Describió el fármaco como una “prostaglandina de rescate”.

Es importante que este agente puede administrarse en forma de gotas en el ojo. Ello elimina la necesidad de intervención quirúrgica, con sus posibles complicaciones. Actualmente se han reclutado para este estudio 100 pacientes con RP en Japón.

2 Comentarios sobre “Ensayos Clí­nicos”

  1. retinosis.org » Archivos del Sitio » Actas de la Reunión del Comité Asesor Cientí­fico y Médico de Retina Internacional 2008 dice:

    […] Ensayos clí­nicos […]

  2. alexandra rojas godoy dice:

    Buenas tardes .
    Estoy interesada en saber sobre el OCT ESPECTRAL que tipo de examen,para que diagnostico se utiliza especificamente.
    gracias por su respuesta, en general quiero saber todo sobre este.

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