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Péptido atrial natriurétic:un posible inhibidor endógeno de la aniogénesis en la retina
Lunes, 25 de Julio de 2005

El péptido atrial natriurético (ANP), es un factor que inhibe la sí­ntesis y la acción angiogénica del vegf (factor de crecimiento del endotelio vascular, el factor de mayor actividad angiogénica). en la retina se distribuye en el tejido neural, vascular y glial. en la diabetes experimental se produce en la retina un aumento del VEGF junto con una disminución de la sí­ntesis y secreción del ANP así­ como de su receptor nprc. estos resultados sugieren que la disminución del ANP y su receptor NPRC en la retina diabética podrí­a contribuir al aumento de la expresión del VEGF y de su acción angiogénica. el anp podrí­a ser un factor endógeno importante en el desarrollo de la retinopatí­a diabética proliferativa.

RETINOPATíA DIABí‰TICA. ANGIOGENESIS

La Retinopatí­a Diabética es una complicación microvascular que acontece en una gran proporción de pacientes con Diabetes Mellitus. Se caracteriza por un aumento de la permeabilidad vascular y oclusión progresiva de los vasos retinianos. Cuando las alteraciones vasculares progresan se produce isquemia en la retina debido a la falta de perfusión capilar.

Como compensación a la falta de riego sanguí­neo y oxigenación, el tejido retiniano responde con la formación de nuevos vasos (neovascularización) en la superficie de la retina que entran en el humor ví­treo. Este acontecimiento fisiopatológico se conoce con el nombre de Angiogénesis y el nuevo estadio de la Retinopatí­a como Retinopatí­a Diabética Proliferativa. Los nuevos vasos que se forman son frágiles por carecer de revestimiento de tejido conectivo y frecuentemente originan hemorragias en el lí­mite entre la retina y el humor ví­treo (Fig.1). A su vez, se produce una proliferación de la glí­a en el tejido retiniano y alrededor de los nuevos vasos, que al contraerse provocan tracción en la retina. Todos estos hechos conducen a la pérdida de agudeza visual y al desprendimiento de retina. La fase final severa puede llevar a la ceguera (Adamisy col, 1999).

El estricto control de la glucemia en los pacientes diabéticos así­ como el de la tensión arterial disminuye el comienzo y la progresión de la retinopatí­a en los diabéticos tipo I y II.

El tratamiento de fotocoagulación con láser reduce al 50% el riesgo de perdida de visión de los pacientes con retinopatí­a diabética proliferativa. Sin embargo, a pesar de estas valiosas opciones la pérdida de visión sigue aumentando en estos pacientes y la terapia del láser, en ocasiones destructiva, no ataja la verdadera etiopatogenia de esta complicación vascular.

FACTORES IMPLICADOS EN LA ANGIOGí‰NESIS

En el año 1948, Michaelson enunció una hipótesis según la cual la retina neural, ante la hipoxia producida por la isquemia, liberarí­a un factor angiogénico responsable de la neovascularización. Actualmente se conocen varios factores aunque el más importante es el VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular), que es producido por células epiteliales pigmentarias, pericitos, y células endoteliales. Este factor es también responsable de la alteración de la permeabilidad vascular que conduce a la rotura de la barrera hemato-retiniana. En el ojo de los mamí­feros adultos la vasculatura es quiescente probablemente debido a un exquisito equilibrio entre los factores angiogénicos y anti-angiogénicos. Cualquier alteración en este delicado balance puede producir angiogénesis.

En la Tabla 1 se exponen los factores más importantes que se conocen hasta ahora. (Las tablas se visualizan en la versión pdf de la revista VISIÓN)

Pí‰PTIDO ATRIAL NATRIURí‰TICO: EVIDENCIAS DE SU POSIBLE FUNCIÓN COMO INHIBIDOR ENDÓGENO DE LA ANGIOGí‰NESIS

El péptido atrial natriurético (ANP), que forma parte de la familia de péptidos natriuréticos, se secreta mayormente por los miocitos auriculares en respuesta al aumento de la presión atrial transmural. Sus acciones fisiológicas más importantes son: natriuresis, diuresis, vasodilatación, inhibición del sistema renina -angiotensina y efectos antimitogénicos de las células endoteliales. Actualmente la valoración de los péptidos natriuréticos en plasma se utiliza en la clí­nica como indicadores del pronóstico del fallo cardiaco y del í­ndice de mortalidad.

Nuestro grupo de trabajo ha demostrado la expresión génica del sistema de los péptidos natriuréticos (péptidos y sus receptores) en el ojo humano (Rollí­n y col. 2004). En el glaucoma experimental y en el glaucoma humano hemos observado un aumento de ANP en el humor acuoso así­ como en cuerpo ciliar, y músculo ciliar. Además hemos reportado que estos péptidos regulan la Presión Intraocular (Fernández-Durango y col. 1999). Todos estos datos sugieren que el ANP puede tener una función importante en el desarrollo del Glaucoma.

Basándonos en los datos de Pedram y col (2001) que demuestran que el ANP, in vitro, es un inhibidor de la sí­ntesis y de la función angiogénica del VEGF decidimos estudiar la expresión de este péptido y de sus receptores en un modelo de diabetes experimental en ratas. Nuestros resultados demuestran que a los tres meses de inducción del adiabetes se produce una disminución de la sí­ntesis y secreción del ANP y de la expresión de uno de sus receptores, NPRC, en la retina de las ratas diabéticas. El ANP a través de su receptor NPRC inhibe la adenilato ciclasa, y se ha descrito que el aumento del cAMP bloquea la angiogenesis inducida por el VEGF y el bFGF. Teniendo en cuenta estos hechos, nosotros sugerimos que una de las consecuencias de la disminución del ANP de la retina de ratas diabéticas serí­a un aumento del cAMP y, por tanto un desbloqueo a la acción angiogénica del VEGF y del bFGF (Rollí­n y col. 2005) Otro importante hallazgo fue el encontrar que los astrocitos de la retina expresan el ANP tanto en humanos como en ratas.Considerando que los astrocitos disminuyen en las retinas diabéticas y que tienen un papel importante en la formación de la barrera hematorretiniana, podemos sugerir que las alteraciones del ANP en la diabetes pueden contribuir a la rotura de la barrera hematorretiniana que se produce en la retinopatí­a diabética.

También hemos encontrado
ANP en diversos componentes
celulares de las membranas epirretinianas
en pacientes diabéticos
(Rollí­n y col .2004b). Todos
estos datos nos sugieren que el
ANP puede tener una función
relevante en la Retinopatí­a
Diabética. Estudios en curso en
retinas humanas, por nuestro
grupo de trabajo, corroboran
esta hipótesis.
Varias estrategias terapéuticas
se han desarrollado para inhibir
la actividad del VEGF: el
pegaptanib, un oligonucleótido
que se une al VEGF y previene
su unión al receptor y el ranibizumab,
anticuerpo monoclonal
(van Wijngaarden y col. 2005).
Ambos están en ensayo clí­nico
aunque hay que tener mucho
cuidado con estos tratamientos
ya que el VEGF es muy importante
para mantener la integridad
neural y vascular de la retina.
Sin embargo, el desarrollo
de fármacos que aumentasen la
secreción del ANP en el ojo serí­a
muy interesante ya que este
péptido es vasoprotector.

Actualmente se están estudiando
los inhibidores de neuropeptidasas
(enzimas que degradan
el ANP) como arma terapéutica
en la enfermedad cardiovascular
(Worthley y col. 2004).

Raquel Fernández Durango
Raquel Rollí­n
Unidad de Investigación.
Hospital Clí­nico San Carlos.
Madrid

REFERENCIAS

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    3(1):9-14.
  • Das A, McGuire PG. Retinal and choroidal angiogenesis: pathophysiology and strategies for
    inhibition. Prog Retin Eye Res. 2003; 22(6):721-48.
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    and type C natriuretic peptide receptors modulate intraocular pressure in the rabbit eye. Eur J
    Pharmacol. 1999; 363(2-3):107-13
  • Pedram A, Razandi M, Levin ER. Natriuretic peptides suppress vascular endothelial cell growth
    Factor signaling to angiogenesis. Endocrinology. 2001; 142(4):1578-86.
  • Rollí­n, R., Mediero, A., Roldán-Pallarés, M., Fernández-Cruz, A., and Fernández-Durango, R.
    Natriuretic peptide system in the human retina. Mol Visi 10:15-22. 2004
  • Rollin R, Mediero A, Fernandez-Cruz A, Fernandez-Durango R. Downregulation of the atrial
    natriuretic peptide/natriuretic peptide receptor-C system in the early stages of diabetic retinopathy
    in the rat.
    Mol Vis. 2005; 18;11:216-24.
  • Rollin R, Mediero A, Martinez-Montero JC, Roldan-Pallares M, Suarez-Leoz M, Vidal-Fernandez
    P, Cortes-Valdes C, Fernandez-Cruz A, Fernandez-Durango R. Atrial natriuretic peptide in the
    vitreous humor and epiretinal membranes of patients with proliferative diabetic retinopathy.
    Mol Vis. 2004b; 10:450-7.
  • van Wijngaarden P, Coster DJ, Williams KA. Inhibitors of ocular neovascularization: promises
    and potential problems. JAMA. 2005. 23;293(12):1509-13.
  • Worthley MI, Corti R, Worthley SG. Vasopeptidase inhibitors: will they have a role in clinical
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