De la retina de pollo a una posible terapia para las degeneraciones retinianas de la mano de las asociaciones de afectados (1ª parte).
miércoles, 30 de diciembre de 2009
En el año 2000, en un curso de verano de la Fundación Duques de Soria, coincidí con dos personas que padecían un proceso de pérdida progresiva de la visión. Luis Palacios y Félix Azeña asistían a dicho curso, titulado “Degeneraciones retinianas: de los genes a la terapéutica”, interesados en los posibles avances. Desde entonces he participado, frecuentemente acompañado por otros investigadores de nuestro grupo, en múltiples actos científicos, divulgativos y de convivencia de las diversas asociaciones de afectados. Estos contactos me han permitido aprender mucho de los aspectos humanos y clínicos de la enfermedad. Con este artículo quisiera que los afectados y sus familias aprendieran sobre el proceso de observación y creación científica. Mi intención es reforzar su confianza, que me consta ya tienen, en la investigación científica. Pero también hacerles conscientes de la necesidad de una cierta dosis de paciencia, acorde con los ritmos de esta actividad, mientras esperan un tratamiento para su enfermedad.
- Autorers:
- Enrique J. de la Rosa, Investigador Científico del Consejo Superior de Investigaciones Científicas en el Centro de Investigaciones Biológicas de Madrid.
I Premio a la Investigación FUNDALUCE 2008.
In memoriam Prof. Rubén Adler (DEP. 31-dic-2007).
En esta primera parte me gustaría ilustrar que no es fácilmente predecible la aplicabilidad de los resultados de la investigación. Se puede perseguir un tratamiento para una enfermedad y no obtener nada. Pero también se puede perseguir simplemente el conocimiento y vislumbrar una posible terapia o, al menos, las bases para desarrollarla.
El gusano que ha hecho mucho por nuestra salud.
A mediados de los años 60 del pasado siglo, Sydney Brenner eligió un gusano, el nematodo Caenorhabditis elegans, como sistema modelo para estudios de Genética. Ya se había estudiado la relación entre los ácidos nucleicos (ADN y ARN) y las proteínas en bacterias y bacteriófagos (los virus que infectan bacterias). El siguiente paso era caracterizar cómo el conjunto de genes de un organismo determinan su forma y apariencia. Para ello se necesitaba un sistema modelo sencillo, manejable en el laboratorio y accesible a las relativamente rudimentarias técnicas por entonces disponibles. Caenorhabditis elegans es un gusano microscópico, de apenas 1 mm de longitud. En la yema de un dedo cabrían varios cientos de gusanos. Se mantiene fácilmente en el laboratorio, en una placa en la que se alimenta de bacterias. Se reproduce a los 3 días de edad, generando cada individuo, dado que son hermafroditas (macho y hembra a la vez), unos 300 gusanos. Con tantas “facilidades” y excelentes colaboradores, en poco más de 10 años ya se había descubierto que cada gusano adulto estaba formado por 959 células. Dicho número provenía de que durante el desarrollo morían indefectiblemente 131 células de las 1.090 originalmente formadas. En paralelo, se generaron mutantes con diferente número final de células, debido a que en ellos morían más o menos células que en los individuos no mutantes. Estas observaciones constituyeron la demostración definitiva de que hay un programa de muerte celular codificado en los genes. Pero, lo que es más importante, hicieron posible iniciar el estudio de la regulación del proceso de muerte celular programada, que hasta entonces había sido descriptivo.
En el año 2002, Sydney Brenner, Robert Horvitz y John E. Sulston recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. Sus estudios habían abierto un inmenso campo al conocimiento básico en Genética, Biología Celular y Biología del Desarrollo, lo que con total seguridad fue la principal, si no única, motivación de Sydney Brenner para iniciarlos. Pero, además, trabajos posteriores habían revelado que en numerosas enfermedades se producían procesos patológicos de muerte celular programada. Genes y proteínas, descubiertos gracias a los estudios de Sydney Brenner, sus colaboradores y sus seguidores, son hoy en día dianas potenciales de fármacos anticancerígenos, neuroprotectores, etc”¦ Así que, como el propio Sydney Brenner bromeó en su discurso de recepción del Premio Nobel, Caenorhabditis elegans fue un merecido ganador de dicho premio.
La insulina no deja ver el bosque”¦
Seguro que la mayoría de las personas saben lo que es la hormona insulina, aunque sea en su definición más coloquial: “lo que se inyectan los diabéticos”. Este gran avance terapéutico, que ha mejorado la calidad y la duración de la vida de los pacientes, fue posible gracias a los trabajos de Frederick G. Banting, John J. R. MacLeod y Charles H. Best. Aunque se sospechaba ya desde finales del siglo XIX, no fue hasta el año 1921 cuando lograron aislar y tratar perros con una sustancia del páncreas cuya falta causaba la Diabetes. Los dos primeros recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1923. La insulina, secretada por el páncreas, controla los niveles de glucosa en sangre y es una pieza clave de la regulación del metabolismo energético. Además ha sido un modelo para numerosos estudios científicos. Fue la primera proteína secuenciada por Frederick Sanger, lo que le valió el Premio Nobel, de Química en este caso, en 1958. También Rosalyn Yalow la utilizó para desarrollar un método sensible de detección, adecuado a los bajos niveles hormonales que se encuentran en el cuerpo humano, lo que le valió el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1977. Así que, con millones de personas tratadas con insulina y 3 Premios Nobel en su haber, muchos investigadores piensan que el campo de la insulina está muy trillado.
Afortunadamente, Jesse Roth, en los años 80 investigador jefe de la División de Diabetes de los Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU., no era de esa opinión. Allí recaló Flora de Pablo para realizar una estancia post-doctoral. Flora de Pablo había estudiado Medicina y, mientras se especializaba en Endocrinología y Medicina Interna, realizó una Tesis Doctoral que no colmó su espíritu investigador. Así que se dio un par de años antes de seguir ejerciendo la medicina para investigar sobre la insulina, y así mejorar la atención de sus futuros pacientes. Para su sorpresa, el tema propuesto por su supervisor, Jesse Roth, no tenía nada que ver con los pacientes de Diabetes, ni con el páncreas. Sí tenía que ver con la insulina, pero con la que se produjera fuera del páncreas, en sitios tan inesperados como huevos de gallina, cabezas de mosca o testículos de cobaya. La intuición de Jesse Roth de que quedaba mucho por saber de la insulina, se vio confirmada en los proyectos de secuenciación de genomas y en los trabajos de sus seguidores, nuestro grupo entre ellos. La insulina, tanto en la escala evolutiva como en el desarrollo de los invertebrados y los vertebrados, ha sido otras muchas cosas antes que hormona pancreática. Ahora empezamos a vislumbrar el panorama completo de las acciones de la insulina y las proteínas relacionadas, un bosque que la hormona insulina no nos dejaba ver.
”¦y la muerte de neuronas tampoco.
En el año 1901, Santiago Ramón y Cajal publicó la estructura de la retina, una parte del sistema nervioso central. Sus trabajos sobre la estructura celular del sistema nervioso le valieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1906. Más de un siglo después los neurocientíficos aún no tenemos caracterizado cómo se controla la generación de este tejido altamente diverso y estructurado. La mayoría del sistema nervioso procede de una lámina de células, llamada neuroepitelio, que prolifera, creciendo gradualmente como todo el embrión. Según avanza el desarrollo, produce secuencialmente los diferentes tipos de células diferenciadas que constituyen el sistema nervioso: neuronas y células de la glía. Los científicos hemos estudiado durante mucho tiempo cómo se regulan la proliferación de las células neuroepiteliales y su progresiva diferenciación. También se ha estudiado la muerte de neuronas de proyección, que ocurre más adelante en el desarrollo. La Teoría Neurotrófica postula que las neuronas son producidas en exceso para, posteriormente, ajustar su número al de células del tejido u órgano que inervan. Ello se produce mediante competición por cantidades muy pequeñas y limitantes de un factor de supervivencia o factor neurotrófico: las células que consiguen factor sobreviven; las que no, mueren. El soporte experimental de la Teoría Neurotrófica, que en sus primeras fases se realizó durante años de fructífera colaboración entre Rita Levi-Montalcini y Viktor Hamburger, le valió a la primera el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1986.
La práctica totalidad de los neurobiólogos del desarrollo, incluyéndonos nosotros mismos, sólo consideraba este proceso, tardío en el desarrollo, de muerte neuronal. Cuando me incorporé en 1992 al grupo de Flora de Pablo, en el Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC, empezamos a estudiar los efectos de la insulina en el desarrollo de la retina. Pronto descubrimos que la insulina estimulaba la proliferación y la diferenciación a neuronas de las células de la retina, una observación nada sorprendente, según un evaluador de nuestros trabajos. Su argumento para rechazar nuestro trabajo fue que se llevaba dos décadas echando insulina a los cultivos celulares para mantenerlos en buenas condiciones. Sin embargo, sí era sorprendente, pues proliferación y diferenciación son mutuamente excluyentes en el sistema nervioso. En poco tiempo, unos 3 años, pudimos demostrar que un tercer proceso celular, hasta entonces poco caracterizado, subyacía a nuestras observaciones. La insulina estaba inhibiendo una fase de muerte neural temprana que afectaba tanto a las células proliferativas como a las neuronas recién diferenciadas. Por eso, en presencia de insulina, observábamos más células proliferativas y más neuronas, ya que se morían menos de ambas. Además, fuimos capaces de caracterizar que el efecto de la insulina era fisiológico. La retina embrionaria producía insulina; más exactamente, su precursor proinsulina que, al contrario que en el páncreas, permanecía sin procesar. El estudio del proceso de muerte neural temprana y de su regulación por proinsulina nos permitió redefinir el escenario del desarrollo temprano de la retina: había que caracterizar no sólo la regulación de la proliferación y la diferenciación, sino también la de la muerte celular programada, si nos queríamos hacer una idea más precisa del desarrollo de la retina.
Este es un proyecto básico en el que seguimos trabajando con el fin de caracterizar la magnitud del proceso temprano de muerte celular, así como de entender su significado funcional. Nos ha permitido caracterizar el papel de la proinsulina como factor atenuador del proceso de muerte celular programada durante el desarrollo de la retina, lo que ha sido la base del proyecto aplicado al desarrollo de una posible terapia, que abordaré en la segunda parte de este artículo, que se publicará en la Revista VISION 36.
Notas del autor
He querido dar el nombre de algunas de las personas implicadas en nuestro proyecto. Esto, indirectamente, también pone en evidencia a los no nombrados. Quisiera que nadie se sintiera olvidado, en particular, ninguno de los miembros presentes y pasados del laboratorio, que con su trabajo en la bancada han hecho posible llegar a donde estamos. También ha sido importante el estímulo de varios profesionales médicos y, esencial, la motivación del contacto personal con numerosos afectados.
6 de enero de 2010 a las 5:17
DOCTORES ESPECIALISTAS, INVESTIGADORES Y CIENTIFICOS DE TODO EL MUNDO LE AGRADECEMOS A DIOS POR CREAR SERES TAN INTELIGENTES COMO USTEDES PARA ESTUDIAR,ANALIZAR Y DESCUBRIR NUEVAS ALTERNATIVAS PARA LA SALUD DE TODA LA HUMANIDAD.SIGAN CON TODO SU TRABAJO,NECESITAMOS DE USTEDES Y ELFUTURO DE MUCHA GENTE ESTA EN SUS MANOS,SI ALGUIEN SUPIERA DE ALGUN TRATAMIENTO U OPEREACION PARARETINITIS DE COATS,POR FAVOR REGALENMEUN E-MAIL, ESTOY A SUS ORDENES:maryfeliz20@hotmail.com CUALQUIER INFORMACION ESMUY VALIOSA PARA MI.AGRADESCO LAATENCION PRENTADA A ESTE MENSAJE.
6 de enero de 2010 a las 5:19
DOCTORES ESPECIALISTAS, INVESTIGADORES Y CIENTIFICOS DE TODO EL MUNDO LE AGRADECEMOS A DIOS POR CREAR SERES TAN INTELIGENTES COMO USTEDES PARA ESTUDIAR,ANALIZAR Y DESCUBRIR NUEVAS ALTERNATIVAS PARA LA SALUD DE TODA LA HUMANIDAD.SIGAN CON TODO SU TRABAJO,NECESITAMOS DE USTEDES Y EL FUTURO DE MUCHA GENTE ESTA EN SUS MANOS,SI ALGUIEN SUPIERA DE ALGUN TRATAMIENTO U OPEREACION PARA RETINITIS DE COATS,POR FAVOR REGALENMEUN E-MAIL, ESTOY A SUS ORDENES:maryfeliz20@hotmail.com CUALQUIER INFORMACION ESMUY VALIOSA PARA MI.AGRADESCO LAATENCION PRENTADA A ESTE MENSAJE.GRACIAS
4 de agosto de 2010 a las 3:32
HOLA GRACIAS POR SUS VALIOSAS INVESTIGACIONES. ME GUSTARIA SI ESTA A SU ALCANCE AYUDARME CON EL SIGUIENTE PLANTEAMIENTO A RESOLVER ALGUN PROBLEMA: ESTOY TRATANDO DE SACAR UNAS CRIAS DE POLLOS DE RAZAS MEDIANTE EL USO DE INCUVADORA, PERO HOY CUANDO LE TOCABAN NACER UNOS 20 POLLITOS 4 DE ELLOS NO SE DESARROLLARON, 10 DE ELLOS COMPLETARON SU DESARROLLO EXCELENTEMENTE PERO MURIERON DENTRO DEL HUEVO. ES IMPORTANTE DESTACAR QUE SE PROCEDIO A LA APERTURA DE LOS HUEVOS SOLO UN DIA DESPUES DE LA FECHA DE SU NACIMIENTO PARA TRATAR DE AYUDAR EN SU NACIMIENTO,HALLANDOSE TODOS MUERTOS. SOLO NACIERON 6 POR SU CUENTA Y HASTA AHORA LUCEN SALUDABLES Y AVISPADOS.