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De la retina de pollo a una posible terapia para las degeneraciones retinianas de la mano de las asociaciones de afectados (2ª parte).
Viernes, 2 de Julio de 2010

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Autor: Enrique J. de la Rosa, Investigador Cientí­fico del Consejo Superior de Investigaciones Cientí­ficas en el Centro de Investigaciones Biológicas de Madrid.
I Premio a la Investigación FUNDALUCE 2008.

En la primera parte de este artí­culo presenté algunos trabajos cientí­ficos muy importantes que, de forma más o menos directa, han acabado teniendo repercusión en el campo de la salud. En esta segunda parte quiero presentar desde su inicio el camino que estamos recorriendo desde la investigación básica sobre muerte celular programada en la retina de embrión de pollo al desarrollo de una posible terapia para las degeneraciones de la retina.

¿Hay algo en común entre las degeneraciones hereditarias de la retina?

Los fotorreceptores son el primer eslabón en la cadena de conversión de las señales lumí­nicas del mundo que nos rodea en información visual interpretable por el cerebro.

Numerosos genes y proteí­nas controlan el desarrollo de los fotorreceptores, su correcta morfogénesis y sus complejas relaciones con otras células de la retina. Además, en el ciclo de transmisión de la señal de luz intervienen muchas proteí­nas, no sólo en el fotorreceptor. Fallos a cualquiera de dichos niveles afectan a la función visual, por lo que no es sorprendente que mutaciones en alrededor de 200 genes, la mitad no identificados aún, produzcan degeneraciones que, con debuts y ritmos muy diferentes, conducen a la ceguera. Yo apenas sabí­a de esto cuando acudí­ como profesor al curso “Degeneraciones retinianas: de los genes a la terapéutica”, ya mencionado en la primera parte de este artí­culo.

Pero los organizadores, Manuel Vidal-Sanz y Carlos Belmonte, me invitaron porque, a pesar de la complejidad genética subyacente, empezaba a perfilarse que un proceso de muerte celular patológico tení­a lugar en la mayorí­a de los modelos de la enfermedad: un posible signo común a 200 enfermedades degenerativas.

Así­ pues, en el curso hablé de nuestros estudios de muerte celular durante el desarrollo de la retina. Y me tocó hablar en primer lugar, ya que nuestro abordaje era de los más básicos. Nunca olvidaré la primera pregunta tras mi charla. Luis Palacios alabó nuestros trabajos y me preguntó si alguna vez habí­a pensado en los afectados. La respuesta fue larga, pues le expliqué, como intenté hacer en la primera parte de este artí­culo, la necesidad y el valor de las investigaciones básicas para, eventualmente, desarrollar una posible terapia. No sé si le convencí­, pero él a mí­ sí­ me convenció. Acabé reconociendo que no, no habí­a pensado en los afectados, pero le prometí­ que empezarí­a a hacerlo.

Otros dos profesores del curso fueron determinantes en que la pregunta de Luis Palacios no sólo estimulara mi pensamiento, sino también una nueva lí­nea de investigación de nuestro grupo. Rubén Adler (q.e.p.d.) era para mí­ un clásico del desarrollo de la retina de pollo, nuestro sistema modelo. También fue un pionero en demostrar un proceso patológico de muerte en la retina de ratones con Retinosis Pigmentaria, la más común de las degeneraciones. A lo largo de numerosas charlas informales durante el curso me convenció del interés cientí­fico de extrapolar nuestras observaciones en sistemas fisiológicos a sistemas patológicos. A Pedro de la Villa, electrofisiólogo de la retina, no le conocí­a previamente.

Pero me interesaron sus abordajes que permití­an estudiar al ratón sin reducirle a células y moléculas, como nosotros hací­amos, sino manteniéndole í­ntegro. Todas estas circunstancias y una colaboración en marcha con el grupo de Manuel Vidal-Sanz, en la que demostramos que la proinsulina era capaz de enlentecer la muerte de células de la retina en un modelo traumático, el corte del nervio óptico, propiciaron que iniciáramos un proyecto tendente a desarrollar una posible terapia para las degeneraciones de retina. Quizás, al igual que ocurrí­a con la muerte fisiológica de neuronas, la proinsulina fuera capaz de atenuar la muerte patológica.

El camino del laboratorio a la clí­nica.

Afortunadamente existen numerosos modelos animales que reproducen la Retinosis Pigmentaria y otras degeneraciones de retina, incluyendo una especie de mosca (Drosophila melanogaster), el ratón, la rata y el perro. Esto es muy importante, pues nuestra hipótesis de trabajo, el que la proinsulina pudiera atenuar la muerte patológica como lo hace con la fisiológica, tení­a que ser demostrada sin producir daño a seres humanos. En colaboración con Pedro de la Villa, cuyo grupo se ha encargado de determinar la función visual, y con Fátima Bosch, que nos ha proporcionado numerosas herramientas para producir proinsulina humana en los modelos animales, pudimos probar que la proinsulina retrasa la muerte de los fotorreceptores, atenúa la degeneración de la retina y prolonga la capacidad visual de ratones con Retinosis Pigmentaria. Esta importante observación era un paso imprescindible para empezar a pensar en una posible terapia, pero sólo un pequeño paso al principio de un largo camino de obstáculos.

Un primer obstáculo, en el que encallan muchos proyectos de posible interés terapéutico, es la propiedad industrial. El desarrollo de un fármaco es un proceso largo, de 10-12 años de media, y que requiere cientos de millones de euros de financiación antes de llegar, si todo va bien, a los pacientes. Esto se debe a que se exigen varias fases de ensayos clí­nicos tendentes a, en primer lugar, minimizar el riesgo y, más adelante, asegurar un mí­nimo de eficacia.

La financiación de la parte más costosa del desarrollo, necesariamente en manos de las grandes compañí­as farmacéuticas, sólo tendrá lugar si se puede asegurar, mediante patentes y otros tí­tulos de propiedad industrial, la explotación del futuro medicamento en exclusiva durante algunos años.

Quizás esto podrí­a ser de otra forma, pero en la actualidad es así­. Esto significa que si el grupo de investigación ha publicado sus observaciones (que es lo que se exige a los investigadores para estabilizar su situación laboral, para promocionar y para conseguir más dinero para investigar) las posibilidades de utilización terapéutica de su trabajo disminuyen drásticamente, y pueden llegar a frustrarse completamente. No se ha hecho todaví­a un planteamiento riguroso para formar a los investigadores en protección de la propiedad industrial. Tampoco se ha incorporado de manera efectiva la valoración de los méritos de transferencia de tecnologí­a en los procesos de evaluación de proyectos de investigación o de carreras profesionales. Por estas razones, es muy probable que se estén perdiendo posibles terapias que redundarí­an en la salud de todos. A nosotros, afortunadamente, nos aconsejaron a tiempo en la Oficina de Transferencia de Tecnologí­a del CSIC, y pudimos presentar una patente y, más adelante, obtener la declaración de Medicamento Huérfano por parte de la Agencias Europea y Americana del Medicamento (EMEA y FDA, respectivamente), que es otro incentivo de propiedad industrial.

De nuevo, la patente es un segundo paso, muy importante, pero otro pequeño paso al comienzo del camino. A través de la Oficina de Transferencia de Tecnologí­a del CSIC se ofreció la patente a diversas compañí­as. Algunas respondieron y valoraron el proyecto como de potencial interés, pero lo veí­an, evidentemente, aún muy lejos de la clí­nica. Así­ que tení­amos dos alternativas: o desaprovechar la posible utilidad terapéutica de la proinsulina, o seguir el camino por nosotros mismos. La relación que habí­amos establecido con los afectados durante los 7 años transcurridos desde el curso de Soria y algunos de los profesionales que les atendí­an, nos impidió abandonar y nos motivó para continuar. También hubo, afortunadamente, otras circunstancias favorables. David del Val, emprendedor nato, nos aconsejó y nos animó desde el principio y, más adelante, invirtió su propio tiempo y dinero. Por una feliz coincidencia, Stuart Medina, un consultor de biotecnologí­a que habí­a trabajado en empresas americanas y españolas, se enteró del proyecto y le gustó lo suficiente como para invertir también su propio tiempo y dinero. Otro colega y amigo que nos animó fue Joan X. Comella, Director por esa época de la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnologí­a, desde la que intentaba promover los procesos de transferencia de tecnologí­a. Y, por último, pero no menos importante, la gente del grupo se sumó con entusiasmo a la empresa, en su doble sentido.

Para seguir dando pasos en dirección hacia la terapia, decidimos avanzar en paralelo por dos ví­as. Fundamos en julio de 2007 ProRetina Therapeutics, S.L., empresa de base tecnológica (“Spin-off” del CIB-CSIC), con la misión de desarrollar terapias para las distrofias retinianas. Y, mientras lográbamos convencer a los inversores privados, acudimos a varias convocatorias del Fondo de Investigaciones Sanitarias, en concreto del CIBER de enfermedades raras (la Retinosis Pigmentaria es una enfermedad rara, en el sentido de poco frecuente). Nunca fuimos capaces de lograr que el Fondo de Investigaciones Sanitarias evaluara positivamente nuestro proyecto y nos proporcionara apoyo para seguir avanzando hacia la terapia mientras esperábamos poder arrancar la iniciativa empresarial. Quizás esta aparente duplicidad de ví­as nos invalidó frente a algunos evaluadores o gestores de dicho organismo.

La alternativa empresarial fue avanzando mucho más despacio de lo que nos hubiera gustado, lo que es entendible en la situación de crisis financiera mundial en la que nos vimos envueltos al poco de fundar la empresa. Primero obtuvimos el apoyo institucional a través de créditos, tanto del CDTI como de ENISA, y subvenciones del MICINN a través de proyectos TRACE y el programa Torres-Quevedo. Finalmente entró capital privado, aparte del de los fundadores, requisito imprescindible para activar la financiación pública y tener futuro empresarial. La Sociedad de Desarrollo de Navarra (Sodena), Inveready, Caja de Ahorros de Navarra y Real de Vellón, todas ellas sociedades de inversión y de capital-riesgo, confiaron e invirtieron en el proyecto. Así­ pues, a los 2 años de su fundación, ProRetina ha podido iniciar su actividad de desarrollo de una terapia. Por fin podremos responder a la pregunta de si los efectos beneficiosos de la proinsulina en ratón serán reproducibles en humanos sin efectos secundarios indeseables.

Alternativas terapéuticas.

No quiero acabar sin resaltar otro aspecto que he aprendido en estos 9 años. En el curso de Soria se discutí­a sobre los genes y los procesos celulares implicados en el desarrollo de la enfermedad, y cualquier referencia a terapia era especulativa. En la actualidad hay ensayos clí­nicos en marcha con terapias neuroprotectoras, con terapia génica de reintroducción del gen sano, y con dispositivos de visión electrónica. Nuevos factores neuroprotectores, la proinsulina entre otros, avanzan hacia el ensayo clí­nico, así­ como la terapia celular. En el largo camino del laboratorio a la clí­nica no se suele ver la meta, pero se llega a ella si se anda lo suficiente.


In memoriam Prof. Rubén Adler (31-dic-2007).

He querido dar el nombre de algunas de las personas implicadas en nuestro proyecto. Esto, indirectamente, también pone en evidencia a los no nombrados. Quisiera que nadie se sintiera olvidado, en particular, ninguno de los miembros presentes y pasados del laboratorio, que con su trabajo en la bancada han hecho posible llegar a donde estamos. También ha sido importante el estí­mulo de varios profesionales médicos y, esencial, la motivación del contacto personal con numerosos afectados.

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