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El conocimiento de los mecanismos degenerativos de los fotorreceptores facilitará el diseño de agentes terapéuticos contra las distrofias retinianas
Jueves, 22 de Junio de 2006

José Mª Frade y el grupo de investigación.

El Dr. José Mª Frade López lidera un grupo de investigación en el Instituto Ramón y Cajal dependiente del CSIC en Madrid.

Las distrofias hereditarias de la retina están causadas por la degeneración de las células fotorreceptoras localizadas en la capa profunda de la retina, lo cual conduce a la pérdida progresiva del campo visual y frecuentemente a la ceguera total.

Hoy por hoy se conocen varias decenas de mutaciones en proteí­nas fundamentales para la función de los fotorreceptores que son responsables de la muerte por apoptosis de estas células durante el curso de dicha patologí­a. Tal multiplicidad de agentes etiológicos complica el diseño de una estrategia de uso generalizado para todas las distrofias retinianas. Por este motivo se han propuesto dos alternativas terapéuticas distintas, que aunque no atajan la causa última de la patologí­a sí­ podrí­an aplicarse a todos los afectados de distrofias hereditarias retinianas para mejorar su calidad de vida.

Un primer tipo de estrategia terapéutica se basarí­a en la sustitución de los fotorreceptores dañados por otros sanos para así­ conferir capacidad funcional a la retina distrófica. Esta posible terapia se encuentra todaví­a en fase experimental y aún necesitaremos de mucho tiempo para su aplicación con éxito en pacientes.

La otra alternativa terapéutica se centra en el desarrollo de metodologí­as que prevengan la muerte apoptótica de los fotorreceptores para frenar así­ el proceso degenerativo de la retina. Apoptosis es nombre que describe la muerte celular programada es decir el proceso por el cual las células de nuestro cuerpo, retina incluida, deciden que su función ha concluido y se mueren.

Como es bien sabido, el desarrollo de la enfermedad suele comenzar durante la vida adulta. Hasta entonces los fotorreceptores son plenamente funcionales, y una vez que comienza su degeneración pueden pasar bastantes años hasta la pérdida total de visión. Por tanto, la prevención o retraso en la muerte por apoptosis de los fotorreptores podrí­a ralentizar el proceso degenerativo y así­ aumentar la calidad de vida del paciente durante más tiempo.

El conocimiento de los mecanismos que operan en la retina durante su desarrollo embrionario podrí­a facilitar nuestro entendimiento sobre la muerte por apoptosis que tiene lugar en los fotorreceptores durante el curso de la distrofia retiniana. De hecho, muchos aspectos de la fisiologí­a (y fisiopatologí­a) del sistema nervioso adulto pueden extrapolarse a partir de los fenómenos que ocurren durante el desarrollo embrionario. Así­ lo entendió por ejemplo Santiago Ramón y Cajal, fundador del Instituto del que formo parte y de quien conmemoramos este año el centenario de la obtención del premio Nobel de Medicina y Fisiologí­a por sus descubrimientos sobre la estructura y función del sistema nervioso. Cajal, consciente de la dificultad de entender la estructura del sistema nervioso adulto, decidió girar su atención al desarrollo embrionario para demostrar que el tejido nervioso está constituido en realidad por neuronas individualizadas y no por la red neuronal que se habí­a propuesto por aquel entonces.

Esta misma aproximación conceptual guí­a la labor de nuestro grupo de investigación. El trabajo realizado en los últimos años nos ha permitido constatar que una fracción de las células ganglionares de la retina embrionaria de los vertebrados muere por apoptosis como consecuencia de la activación del receptor de neurotrofinas p75 (p75NTR) en respuesta al denominado factor de crecimiento nervioso (NGF). Este factor se sintetiza en las células de microglí­a de la retina que la invaden en etapas tempranas de su desarrollo embrionario y pueden promover apoptosis y eliminar restos celulares bajo ciertas circunstancias.

En la actualidad disponemos de numerosos modelos animales de distrofia hereditaria de la retina, generados de forma espontánea o por transgénesis. Entre ellos, un modelo destacado son los ratones Rd. En muchos de estos modelos se observa que la degeneración de los fotorreceptores se acompaña de migración de células de microglí­a productoras de factor de crecimiento nervioso NGF a la región lesionada y la expresión de p75NTR en las células fotorreceptoras. La proximidad espacial entre las células de microglí­a y los fotorreceptores en proceso degenerativo sugiere que las primeras podrí­an jugar un papel activo en la muerte por apoptosis de los últimos, quizá por la liberación del factor de crecimiento nervioso NGF y activación del receptor neurtrofinas p75NTR.

Datos recientes de nuestro grupo demuestran que p75NTR es susceptible de liberar su dominio intracelular en respuesta a NGF. Sabemos tambien que dicho dominio intracelular previene la acción inhibitoria ejercida por la proteí­na Necdina sobre el factor de transcripción E2F-1, y que en respuesta a dicha inhibición, E2F-1 adquiere capacidad para inducir apoptosis neuronal.

La ayuda financiera de FUNDALUCE (Fundación Lucha Contra la Ceguera) a nuestro grupo, que desde estas páginas quiero agradecer sinceramente, nos permitirá verificar si los fotorreceptores de las retinas de los ratones Rd sufren apoptosis como consecuencia de la activación de p75NTR y si el mecanismo proapoptótico empleado por esta molécula es similar al observado en las células ganglionares durante el desarrollo temprano de la retina. Si esto es así­, pretendemos desarrollar ensayos in vitro usando agentes farmacológicos que bloqueen de la ruta apoptótica de p75NTR para así­ inhibir la muerte de fotorreceptores en las retinas de los ratones Rd. El bloqueo de la apoptosis por medio de estos fármacos facilitará el ensayo futuro de posibles estrategias terapeúticas capaces de prevenir la muerte de los fotorreceptores in vivo.

José Mª Frade López

4 Comentarios sobre “El conocimiento de los mecanismos degenerativos de los fotorreceptores facilitará el diseño de agentes terapéuticos contra las distrofias retinianas”

  1. retinosis.org » Archivos del Sitio » Sumario de la Revista VISION nº 28, junio 2006 dice:

    […] Conocer para ver: El conocimiento de los mecanismos degenerativos […]

  2. reymur polo rivas dice:

    los saludo deseandoles exitos en sus labores cotidianas, les escribo porque tengo el caso de una niña de 6 años de edad y los medicos que la trataron dicen que la niña pierde completamente la vision y por ende estoy muy preocupado pues segun el diagnostico tiene distrofia de la retina, quisiera saber y en realidad este problema no tiene ningun tratamiento o fuente de esperanza para devolver la vision.

    gracias por la atencion y su pronta y segura muy fructifera respuesta.

    reymur polo rivas (bogota-colombia)

  3. alan dice:

    quiero saber que son las celulas receptoras??????????

  4. Roberto Reynoso Dávila dice:

    quisiera saber si el proceso degenerativo de la retina es lento. Si una operación de glaucoma podrí­a acelerar dicho proceso degenerativo y afectar la visión.
    ¿con células madres podrí­a regenerarse el agujero macular recobrándose la visión?
    Gracias por sus respuestas.

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