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Fabricando fotorreceptores a partir de células de la piel
Miércoles, 30 de Diciembre de 2009

Un grupo de cientí­ficos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Wisconsin en Madison (Estados Unidos), dirigido por el Profesor David Gamm, ha logrado con éxito obtener en cultivo células de la retina a partir de las llamadas “células madre pluripotentes inducidas” humanas. Para ello, han reproducido en parte el desarrollo normal de la retina humana en el laboratorio. Ello permite vislumbrar un futuro en el cual retinas dañadas por una enfermedad degenerativa podrí­an repararse por células obtenidas a partir de la piel del propio paciente, previamente reprogramadas para convertirlas en células madre.

    Autores:

  • José Martí­n Nieto. Departamento de Fisiologí­a, Genética y Microbiologí­a. Facultad de Ciencias. Universidad de Alicante.
  • Isabel Pinilla. Servicio de Oftalmologí­a. Hospital Universitario Miguel Servet. Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud. Zaragoza.

Un grupo de investigación del Centro Waisman de la Universidad de Wisconsin en Madison dirigido por el Dr. David Gamm, profesor de oftalmologí­a y ciencias de la visión, e integrado por el Dr. Jason Meyer y otros investigadores, anunció su descubrimiento el pasado 24 de Agosto en la prestigiosa revista Proceedings of the National Academy of Sciences de los Estados Unidos. Los resultados obtenidos constituyen un importante paso adelante en el campo de la terapia celular de las enfermedades neurodegenerativas de la retina. En primer lugar, confirman que pueden obtenerse distintos tipos de células retinianas humanas a partir de las llamadas células madre pluripotentes inducidas (o células iPS, de sus siglas en inglés induced pluripotent stem cells), utilizando para ello las técnicas de laboratorio puestas a punto en Wisconsin. Se trata de células de la piel que han sido “reprogramadas” genéticamente para convertirlas en células pluripotentes, es decir, con el potencial de desarrollarse en cualquier tipo de tejido del organismo humano.

En segundo lugar, muestra que el proceso que ocurre en el laboratorio es similar (es decir, mimetiza) al desarrollo normal de la retina humana, de forma que la maduración de las distintas neuronas de la retina in vitro sigue una secuencia de eventos en el tiempo que obedece al mismo programa establecido por la naturaleza. Ello es muy destacable, dado que la célula de partida es muy distinta a una célula de la retina y que todo el proceso tiene lugar en una placa de Petri de plástico. El equipo lo consiguió cultivando las células iPS en presencia de un cocktail de factores añadidos al medio de cultivo y siguiendo un protocolo muy bien diseñado, con lo cual las células iPS se transformaron en células de la retina parcialmente desarrolladas, entre ellas fotorreceptores. í‰stos son las neuronas de la retina que absorben la luz y transforman los impulsos luminosos en señales eléctricas nerviosas, las cuales son transmitidas al cerebro para que éste las interprete en forma de imagen, proporcionando la sensación de la visión. David Gamm también piensa que ésta puede ser la forma de dar un salto desde lo que sabemos sobre cómo se construye una retina en ratones, ranas y moscas a aplicarlo a la retina humana.

El trabajo ha sido posible gracias a la gran tradición en investigación sobre células madre existente en la Universidad de Wisconsin-Madison. Pocos años antes, en Noviembre de 2007, el Dr. James Thomson, profesor de la Facultad de Medicina y director de medicina regenerativa del Instituto de Investigación Morgridge en el campus de dicha universidad, anunció que habí­a conseguido obtener (“derivar”) células iPS humanas a partir de la piel. Por otra parte, el Dr. Su-Chun Zhang, profesor de anatomí­a de la Universidad de Wisconsin-Madison e investigador del Centro Waisman, fue uno de los primeros en generar células neurales (nerviosas) a partir de células madre embrionarias humanas (o células hES, de sus siglas en inglés human embryonic stem cells). Zhang también contribuyó junto con el laboratorio del Prof. Gamm a su estudio en la retina. Meyer ha comentado que el proyecto de la retina comenzó utilizando células hES, pero que incorporó las células iPS cuando estuvieron disponibles.

Las células madre pluripotentes inducidas (iPS) constituyen uno de los mayores logros de la biologí­a reciente. Fueron obtenidas por primera vez en 2006 en el ratón por el Dr. Shinya Yamanaka, en el Instituto de Ciencia Médica de la Universidad de Tokyo. Son muy similares a las células madre embrionarias humanas (hES) en su morfologí­a, pluripotencia y otras propiedades, como que pueden cultivarse en el laboratorio durante perí­odos de tiempo muy largos. Sin embargo, una notable diferencia es que las células iPS no proceden de embriones humanos ni requieren donación de óvulos, con lo cual se elimina el debate moral y los problemas bioéticos suscitados por las células hES. Además, evitan el problema del rechazo inmunológico que ocurre al transplantar células derivadas de un embrión a otra persona. Al año siguiente, Yamanaka consiguió obtener por primera vez células iPS humanas en Japón a la vez que Thomson en Wisconsin. Se demostró, así­, que las células completamente diferenciadas de un adulto pueden revertirse a un estadí­o cuasiembrionario, dándose “marcha atrás al reloj celular”. Ello se consigue introduciendo mediante retrovirus en las células adultas 4 genes (llamados OCT4, SOX2, NANOG y LIN28) que son responsables de mantener la pluripotencia en las células madre, es decir, de que éstas se conserven en un estado indiferenciado (“primitivo”), pero con el potencial de convertirse en determinadas condiciones en cualquier tipo celular. A partir de entonces, numerosos investigadores en todo el mundo se centraron en dirigir la diferenciación de células iPS hacia tipos concretos de células con las que realizar transplantes para sustituir tejidos dañados o enfermos, con vistas a desarrollar tratamientos revolucionarios (por ejemplo, neuronas dopaminérgicas para la terapia de la enfermedad de Parkinson). Hoy dí­a ya se han derivado células iPS a partir de la piel, hí­gado, páncreas, estómago y cerebro, y se ha conseguido convertirlas en células del músculo, intestino, cartí­lago, corazón y neuronas del cerebro.

El equipo de Wisconsin tuvo previamente un éxito similar a la hora de generar múltiples tipos de células especializadas de la retina utilizando células hES. A continuación, aplicó los mismos métodos de cultivo a células iPS, que se comportaron de forma similar y con los resultados publicados este año. Ello subraya las similitudes entre células hES e iPS. Sin embargo, David Gamm enfatiza que también existen diferencias entre ellas, y que es preciso seguir investigando para comprender su potencial y sus limitaciones. Una ventaja de las células hES es que no necesitan ser inducidas a un estadí­o primitivo, dado que ya son células madre. Sin embargo, las células iPS pueden derivarse de forma directa, técnicamente simple y segura a partir de la persona con la enfermedad en la retina que las necesita. El equipo de Wisconsin utilizó células de la piel (fibroblastos) y las revirtió a células iPS. Una de las lí­neas celulares obtenidas (denominada IMR90-4) resultó ser especialmente buena a la hora de generar tipos celulares de la retina. En concreto, a lo largo del programa de cultivo obtuvieron a partir de ellas células que presentaban la morfologí­a y propiedades de células progenitoras retinianas, precursores de fotorreceptores, fotorreceptores, y células del epitelio pigmentario de la retina. Según Jason Meyer, ya son capaces de producir un buen número de fotorreceptores y otros tipos de células de la retina que mueren en diversas enfermedades neurodegenerativas. Aunque el trabajo está aún en un estadí­o muy temprano, abre el camino a tratamientos que se espera permitirán regenerar la retina utilizando células cultivadas a partir de la piel del paciente.

Otra aplicación de este descubrimiento en un futuro más inmediato serí­a utilizar estas células en cultivo con fines investigadores, como son:

Estudiar la base molecular de enfermedades genéticas oculares. Por ejemplo, células de la piel de un paciente con retinosis pigmentaria podrí­an reprogramarse para convertirlas en células iPS, y éstas en células retinianas. A continuación, se estudiarí­an en el laboratorio los mecanismos moleculares y genéticos mediante los cuales éstas sufren degeneración.

Realizar escrutinios de nuevos fármacos para tratar dichas enfermedades. Las células anteriores podrí­an utilizarse para ensayar un gran número de potenciales medicamentos orientados a tratar o curar la enfermedad, evaluando su seguridad, efectividad y ausencia de efectos secundarios. Dado que es muy raro que dos enfermos con ceguera genética tengan la misma mutación en el mismo gen, esta estrategia podrí­a permitir el desarrollo de terapias personalizadas.

Comprender el desarrollo del ojo humano. Estas células constituirí­an un modelo in vitro para estudiar todos los sucesos clave que tienen lugar durante la generación de células neurales especializadas en general, y de las células de la retina humana en particular.

Con respecto a su utilización con fines terapéuticos, se deben superar dos grandes escollos antes de poder aplicar esta tecnologí­a a nivel clí­nico. El primero reside en el hecho de utilizar retrovirus como vehí­culo a la hora de introducir los genes en las células para inducir la pluripotencia. En efecto, la utilización de estos virus produce alteraciones permanentes y no controladas en el genoma de la célula, que pueden resultar perjudiciales. Otro obstáculo a la aplicación clí­nica de las células iPS es que uno de los genes utilizados en la reprogramación de la células (concretamente, OCT4) puede producir tumores. No obstante, varios grupos de investigadores en todo el mundo están tratando de desarrollar técnicas alternativas al uso de retrovirus para la reprogramación de las células, así­ como de identificar otros genes que permitan este fenómeno sin el riesgo de tumorigénesis.

Así­, en el futuro y si esta tecnologí­a se ha perfeccionado y solucionado los problemas mencionados, los oftalmólogos podrí­an ser capaces de sustituir células o reparar daños en la retina transplantando células “terapéuticas” cultivadas en el laboratorio obtenidas a partir de la piel del propio paciente. La clave para perfeccionarla es comprender mejor cómo se desarrollan las células de la retina humana, con el objeto de poder reproducir este proceso en el laboratorio de la forma más controlada posible y sin que aparezcan otros tipos de células que no pertenecen a la retina. Esta estrategia terapéutica podrí­a aplicarse, por ejemplo, a la degeneración macular, la cual es la causa principal de pérdida de la visión en personas mayores. También podrí­a utilizarse para tratar la retinosis pigmentaria, que causa visión en túnel y ceguera. En este contexto, ya a principios de este año investigadores de la Universidad de Washington en Seattle demostraron que células retinianas derivadas a partir de células hES tení­an potencial para reparar la retina en ratones ciegos modelo de amaurosis congénita de Leber, restaurando parcialmente la visión. El Dr. Gamm estima que los ensayos clí­nicos utilizando células hES o iPS humanas para sustituir tejido de la retina dañado podrí­an comenzar dentro de unos 5 años.

Le agradecemos a

Julián Esteve Rudd sus aportaciones a este artí­culo. Las investigaciones del equipo del Dr. David Gamm han sido financiadas por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), la Fundación Lucha contra la Ceguera (FFB) y otras instituciones de los Estados Unidos.

    Para mayor información:

  • Meyer JS, Shearer RL, Capowski EE, Wright LS, Wallace KA, McMillan EL, Zhang S-C and Gamm DM (2009) Modeling early retinal development with human embryonic and induced pluripotent stem cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106: 16698-16703.
  • University of Wisconsin-Madison (2009) Retina cells created from skin-derived stem cells. ScienceDaily. http://www.sciencedaily.com/releases/2009/08/090824151258. htm
  • Foundation Fighting Blindness (2009) Saving vision with stem cells. FFB Written Articles. http://www.blindness.org/index.php?option=com_content&view=article&id= 1884:saving- vision-with-skin-cells&catid=64:macular-degeneration&Itemid=120
  • Hornyak T (2009) Marcha atrás del reloj celular. Investigación y Ciencia 389: 34-35.
  • Pinilla I, Martí­n Nieto J y Cuenca N (2007) Utilización potencial de células madre en enfermedades degenerativas retinianas. Arch. Soc. Esp. Oftalmol. 82: 127-128.
  • Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K, Antosiewicz-Bourget J, Frane JL, Tian S, Nie J, Jonsdottir GA, Ruotti V, Stewart R, Slukvin II and Thomson JA (2007) Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science 318: 1917-1920.

5 Comentarios sobre “Fabricando fotorreceptores a partir de células de la piel”

  1. gustavo oscuez dice:

    importante este avance cientifico que han realizado dentro de las investigaciones oculares, esto significa que en poco tiempo nos auguran la posibilidad de que las personas que sufren de ceguera tendran la esperanza de volver a ver normalmente sigan adelante en bien de las personas que las necesitan

  2. Jorge Rivero dice:

    Estimados Amigos
    Siempre leo vuestra pagina ya que Andrea mi hija padece de Retinosis Pigmentaria R:P . Mi consulta esta tecnica es aplicable a pacientes para recuperar los fotoreceptores .
    Saludos
    Jorge

  3. RUBEN MEDINA DISCIPLINA dice:

    Mi hija Grecia de 19 años tiene retinosis pigmentaria,y continuamente estoy consultando informacio sobre esta enfermedad, si habria manera de tener los avances mas recientes sobre esta se los agradeceria con todo el corazon, DIOS guie a todos aquellos que estan haciendo esfuerzos por que aquellos enfermos de la vista, la recuperen algun dia ¡¡MUCHAS GRACIAS!!

  4. Pedro Fernandez dice:

    Queridos Amigos
    Me he unido hace poco a vosotros pero me reconozco fiel a sus informaciones, ya que mi mujer ha sido diagnosticada hace poco de RP, que afecta a la macula y su vision se ha alterado tanto la central como la periferica, por la perdida de fotoreceptores, esta nueva terapia será positiva para recuperar fotoreceptores sanos o reparar los dañados?

    Saludos
    Y gracias por vuestro esfuerzo.
    Pedro

  5. jose dice:

    hola amigos,tengo retinosis pigmentaria,con 57 años he tenido que dejar de trabajar y actualmente la enfermedad va avnzando poco lo que espero y deseo que la investigación sobre los fotoreceptores llegue pronto a buen fin pues es necesario para todas aquella personas que padecemos ésa enfermedad podamos hacer una vida casi normal. en fin tengamos fe en que no tarden mucho y ánimo..
    jose

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