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Las tesis de VISIÓN
Viernes, 2 de Julio de 2010

Alteraciones moleculares y celulares en la retina de animales modelo de la enfermedad de Parkinson


FECHA Y LUGAR: Universidad de Alicante, 22 de abril 2010

DOCTORANDO: Julián Esteve Rudd

DIRECTORES: Dres. José Martí­n Nieto y Nicolás Cuenca Navarro

CENTRO: Dpto. Fisiologí­a, Genética y Microbiologí­a, Facultad de Ciencias


Enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, cuya incidencia
en España es de 60.000 nuevos casos anuales, y el Alzheimer, pueden afectar
a las ví­as sensitivas primarias, ya que se han descrito alteraciones en los
mecanismos celulares subcorticales de la visión y en la propia retina. Se han
detectado mediante estudios electrofisiológicos y tests psicofí­sicos alteraciones
en las funciones visuales de la retina en pacientes con Parkinson y en monos
tratados con el neurotóxico MPTP. Dichas alteraciones incluyen deficiencias
en la agudeza visual, sensibilidad al contraste, percepción del color, adaptación
visual a la oscuridad, así­ como en la detección del movimiento y de la forma
global de objetos y estructuras. Además, estas deficiencias se traducen en una
incapacidad para leer y conducir.

fig1

Fig. 1

(Fig. 1) Alteraciones moleculares y celulares en la retina de animales modelo de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson se caracteriza a escala celular
por la degeneración masiva e irreversible de las neuronas dopaminérgicas en
la substantia nigra y por un descenso en los niveles del neurotransmisor dopamina
en el estriado. Al igual que en el cerebro, en la retina existen neuronas dopaminérgicas.
En este contexto, se ha observado hace tiempo un descenso de los niveles de
dopamina en la retina de pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson.

degeneracion

Fig. 2

(Fig. 2) Mecanismos de neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson

También se ha constatado en animales tratados con MPTP o con
rotenona, este último un pesticida ampliamente utilizado, una degeneración y
pérdida de células amacrinas dopaminérgicas. Sin embargo, los factores causantes
de esta enfermedad y los mecanismos que participan en la neurodegeneración asociada
a dicho trastorno son en gran parte desconocidos.

En esta Tesis Doctoral se ha estudiado la expresión génica
y el patrón de distribución en la retina de distintos mamí­feros de cuatro proteí­nas
de elevada relevancia en la enfermedad de Parkinson, denominadas alfa-sinucleí­na,
parkina, UCH-L1 y DJ-1. Los genes que codifican estas proteí­nas están asociados
a casos de Parkinson hereditario, y están implicadas en la transmisión sináptica,
plasticidad neuronal, degradación de proteí­nas y neuroprotección. La extensa
localización de estas proteí­nas entre los distintos tipos neuronales de la retina
indica que ejercen funciones potencialmente relevantes en dicho tejido, y que
su disfunción podrí­a estar asociada a trastornos neurodegenerativos de la retina.

Por otra parte, se han caracterizado las alteraciones celulares,
moleculares y funcionales en la retina de ratas tratadas con rotenona. Este
compuesto actúa a nivel de las mitocondrias, promoviendo la generación de estrés
oxidativo en las neuronas del cerebro. Hemos observado que dicho neurotóxico
induce alteraciones en los electrorretinogramas, así­ como la degeneración no
sólo de las células amacrinas dopaminérgicas de la retina, sino también de los
fotorreceptores. Además, hemos constatado que la rotenona promueve un aumento
en los niveles de expresión de alfa-sinucleí­na, DJ-1 y parvalbúmina, lo cual
sugiere que la degeneración inducida por este pesticida en la retina está asociada
a la inducción de una situación de estrés oxidativo intracelular.

En tercer lugar, se han investigado mediante técnicas de proteómica
las alteraciones a nivel molecular en la retina de monos parkinsonianos, tratados
con MPTP. Se ha observado que dicho compuesto promueve en la retina de monos
cambios en la expresión de una amplia serie de proteí­nas implicadas en el metabolismo
energético, mecanismos de neuroprotección frente a estrés y transducción de
señales visuales.

En conclusión, la homeostasis mitocondrial, el sistema de degradación
de proteí­nas y los mecanismos de neuroprotección son cruciales para el mantenimiento
de la estructura y función de la retina. Su deficiencia, inducida por la rotenona
o el MPTP, provoca alteraciones moleculares y celulares equiparables a las constatadas
en enfermedades neurodegenerativas que afectan a la retina y/o al cerebro.

Referencias

  • Angulo Jerez, A., Martí­nez Navarrete, G., Martí­n Nieto,
    J., y Cuenca Navarro, N.: Alteraciones visuales en la enfermedad de Parkinson.
    Ver y Oí­r 21, 539-545 (2004).
  • Cuenca, N., Herrero, M.-T., Angulo, A., De Juan, E., Martí­nez-Navarrete,
    G.C., López, S., Barcia, C., and Martí­n-Nieto, J.: Morphological impairments
    in retinal neurons of the scotopic visual pathway in a monkey model of Parkinson’s
    disease. Journal of Comparative Neurology 493, 261-273 (2005).
  • Martí­nez-Navarrete, G.C., Martí­n-Nieto, J., Esteve-Rudd,
    J., Angulo, A., and Cuenca, N.: ? Synuclein gene expression profile in the
    retina of vertebrates. Molecular Vision 13, 949-961 (2007).
  • Esteve-Rudd, J., Campello, L., Herrero, M.-T., Cuenca,
    N., and Martí­n-Nieto, J.: Expression in the mammalian retina of parkin and
    UCH-L1, two components of the ubiquitin-proteasome system. Brain Research
    (en prensa; 2010).
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