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Potencial Terapia génica para el gen NPHP5 que causa Amaurosis Congénita de leber (LCA)
martes, 13 de septiembre de 2022

Investigadores del Instituto Nacional del Ojo (NEI), parte de los Institutos Nacionales de la Salud, en Estados Unidos, han desarrollado una terapia génica que rescata los defectos de los cilios en las células de la retina afectadas por un tipo de amaurosis congénita de Leber (LCA), una enfermedad que provoca ceguera en la primera infancia . Usando organoides de retina.derivados de pacientes

Los investigadores descubrieron que un tipo de LCA causado por mutaciones en el gen NPHP5 (también llamado IQCB1) conduce a defectos severos en el cilio primario, una estructura que se encuentra en casi todos las células del cuerpo. Sus hallazgos in vitro arrojaron luz sobre la función de la proteína NPHP5 en el cilio primario, pero también condujeron a un posible tratamiento para esta afección que causa ceguera.

 

El equipo desarrolló una terapia de aumento del gen IQCB1/NPHP5 mediada por un virus adenoasociado (AAV) que mejoró el fenotipo de la enfermedad en los organoides retinianos.

 

«Es muy triste ver a los niños pequeños quedarse ciegos desde el inicio temprano de la LCA», dijo el investigador principal del estudio, Anand Swaroop, PhD, investigador principal en el Laboratorio de Reparación y Neurobiología de NEI. “La deficiencia de NPHP5 causa ceguera temprana en su forma más leve y, en formas más graves, muchos pacientes también presentan enfermedad renal junto con degeneración de la retina. Hemos diseñado un enfoque de terapia génica que podría ayudar a prevenir la ceguera en niños con esta enfermedad y que, con investigación adicional, tal vez incluso podría ayudar a tratar otros efectos de la enfermedad”.

 

Swaroop y sus colegas informaron sobre su desarrollo en Stem Cell Reports , en un artículo titulado » Modelado in vitro y rescate de ciliopatía asociada con mutaciones IQCB1/NPHP5 utilizando células derivadas de pacientes «.

 

LCA es una enfermedad genética rara que conduce a la degeneración de la retina sensible a la luz en la parte posterior del ojo. Los defectos en al menos 25 genes diferentes pueden causar LCA. Si bien existe un tratamiento de terapia génica disponible para una forma de LCA, todas las demás formas de la enfermedad no tienen tratamiento.

 

 

El tipo de LCA causado por mutaciones en NPHP5 es relativamente raro. Provoca ceguera en todos los casos y, en muchos, también puede provocar insuficiencia renal, una afección denominada síndrome de Senior Loken (SLSN).

 

“Las mutaciones en el gen que codifica el motivo de unión a calmodulina IQ que contiene B1 (IQCB1/NPHP5) son la causa más común de SLSN renal y retiniana, y también se detectan en pacientes con LCA no sindrómico, comentaron los autores. “En particular, los pacientes con SLSN muestran un inicio variable de la disfunción renal, mientras que los defectos de la función visual se observan en la primera infancia y tienen un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes, lo que convierte a los fotorreceptores en un objetivo importante para el desarrollo de la terapia”.

 

Para su estudio, el equipo de Swaroop, que incluye a Kamil Kruczek, PhD, Zepeng Qu, PhD y Emily Welby, PhD, recolectó muestras de células madre de dos pacientes con deficiencia de NPHP5 en el Centro Clínico NIH. Estas muestras de células madre se utilizaron para generar organoides retinianos, grupos de tejidos cultivados que poseen muchas de las características estructurales y funcionales de la retina nativa. «Para el modelado de enfermedades in vitro,

obtuvimos fibroblastos dérmicos de pacientes con NPHP5-LCA que se reprogramaron en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y se diferenciaron en epitelio pigmentario de la retina (RPE) y organoides de la retina», explicó el equipo.

 

Los organoides retinianos derivados de pacientes son un modelo particularmente valioso porque imitan de cerca el genotipo y la presentación de la enfermedad retiniana que presentan los pacientes, y también proporcionan un entorno tisular «similar al humano» para probar intervenciones terapéuticas, incluidas las terapias génicas. Al igual que en los propios pacientes, los organoides retinianos desarrollados por los investigadores mostraron defectos en los fotorreceptores, incluida la pérdida de la porción del fotorreceptor llamada segmentos externos.

 

El segmento externo del fotorreceptor es un tipo especial de cilio primario, una estructura antigua que se encuentra en casi todas las células animales.

En una retina sana, los segmentos externos de los fotorreceptores contienen opsinas sensibles a la luz. Cuando el segmento externo se expone a la luz, el fotorreceptor inicia una señal nerviosa que viaja al cerebro y media la visión.

 

En un ojo sano normal, se cree que la proteína NPHP5 se asienta en una estructura similar a una puerta en la base del cilio primario que ayuda a filtrar las proteínas que ingresan al cilio. Estudios previos en ratones han demostrado que NPHP5 está involucrado en el cilio, pero los investigadores aún no conocen el papel exacto de NPHP5 en el cilio fotorreceptor, ni se entiende exactamente cómo las mutaciones afectan la función de la proteína.

 

El tratamiento de organoides retinianos derivados de pacientes con AAV-NPHP5 restaura la localización de rodopsina en los segmentos externos de los fotorreceptores.

 

En el presente estudio, los investigadores encontraron niveles reducidos de proteína NPHP5 dentro de las células organoides retinianas derivadas del paciente, así como niveles reducidos de otra proteína llamada CEP-290, que interactúa con NPHP5 y forma la puerta del cilio primario. Las mutaciones en el gen para CEP-290 constituyen la causa más común de LCA.

 

Además, los segmentos externos de los fotorreceptores en los organoides de la retina faltaban por completo y la proteína opsina que debería haberse localizado en los segmentos externos se encontró en otro lugar en el cuerpo de la célula fotorreceptora. «La proteína CEP290 reducida, así como la morfología anormal de los cilios, proporcionaron información útil sobre el mecanismo de la patogénesis de NPHP5-LCA», señaló el equipo.

 

Noticia traducida de la versión en inglés que puedes consultar en la dirección:

Potential Gene Therapy Developed for Childhood Blinding Disease

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