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Retinosis pigmentaria y muerte celular de fotorreceptores mediada por ProNGF. ¿Una nueva ví­a terapéutica?
Martes, 30 de Diciembre de 2008

Detalle de la revista Visión nº33.

Gracias al apoyo económico que hemos recibido de FUNDALUCE durante los últimos dos años, hemos podido iniciar una serie de estudios sobre la participación del receptor de neurotrofinas p75 (p75NTR) en la degeneración de los fotorreceptores en distintos modelos experimentales de Retinosis Pigmentaria.

Por retinosis pigmentaria (RP) se designa a un grupo heterogéneo de distrofias hereditarias de la retina que afectan principalmente a la zona periférica de este tejido. Los pacientes muestran ceguera nocturna y pérdida progresiva del campo visual, que conduce frecuentemente a la ceguera. En la actualidad se conocen varias decenas de mutaciones genéticas implicadas en el desarrollo de la RP (Hims et al., 2003), que afectan a proteí­nas implicadas en funciones básicas de los fotorreceptores. Estas alteraciones funcionales son causa de la muerte de estas células, un proceso que tiene naturaleza apoptótica (Portera-Cailliau et al., 1994).

Por lo tanto, un campo de trabajo activo en la actualidad se centra en el desarrollo de metodologí­as terapéuticas que prevengan la muerte apoptótica de los fotorreceptores para frenar así­ el proceso degenerativo de la retina. Pero obviamente, este abordaje terapéutico requiere del conocimiento de las bases moleculares subyacentes al proceso apoptótico en los fotorreceptores afectados por la enfermedad. Y para acceder a dicho conocimiento es necesario el empleo de modelos animales adecuados.

Gracias al apoyo económico que hemos recibido de FUNDALUCE durante los últim??????ios dos años, hemos podido iniciar una serie de estudios sobre la participación del receptor de neurotrofinas p75 (p75NTR) en la degeneración de los fotorreceptores en distintos modelos experimentales de Retinosis Pigmentaria.

El receptor p75NTR, en el que nuestro grupo viene trabajando desde hace más de una década, suele expresarse en situaciones de estrés celular y provoca apoptosis en las neuronas cuando es activado por niveles elevados de la neurotrofina “nerve growht factor” (NGF) o de bajos niveles de su forma precursora, conocida como proNGF (Frade et al., 1996; Nykjaer et al., 2005) (ver Figura).

A lo largo del último año hemos empleado ratones albinos sometidos a condiciones de luz intensa como modelo experimental de RP. Este tratamiento, que induce la degeneración de los fotorreceptores al cabo de 24-48 horas, es aceptado como modelo experimental adecuado para el análisis de la degeneración de los fotorreceptores asociada con las distrofias retinianas humanas. En este modelo hemos podido verificar la presencia de p75NTR en la capa de fotorreceptores antes y durante el perí­odo de muerte de éstos. Por tanto, p75NTR es un claro candidato para mediar la degeneración de los fotorreceptores en dicho modelo experimental y quizá también en los pacientes afectados de RP, cuyos fotorreceptores están sometidos a estrés celular debido a las diversas mutaciones causantes de la enfermedad. En este sentido, se ha demostrado que la deleción de la región del gen p75NTR que codifica para el dominio de interacción con las neurotrofinas supone la reducción de apoptosis en los fotorreceptores de una cepa de ratones albinos sometidos a luz intensa (Rohrer et al., 2003). La participación de p75NTR en la degeneración retiniana de pacientes con RP no es descartable puesto que existen evidencias de que p75NTR también se expresa en la retina humana (Dimaras et al, 2006).

Otro modelo experimental de RP que pensamos emplear en el futuro próximo, en colaboración con el laboratorio del Dr. Miguel A. Cuadros, de la Universi??????idad de Granada, es la lí­nea celular de fotorreceptores 661w. Dicha lí­nea celular, usada por muchos laboratorios en el mundo para el análisis de la degeneración in vitro de fotorreceptores, expresa moléculas especí­ficas de este tipo celular (Roque et al., 1999), y sufre estrés oxidativo y apoptosis en respuesta a iluminación intensa (Krishnamoorthy et al., 1999), lo que hace de ella un modelo idóneo para los estudios sobre RP. Al igual que los ratones albinos, la lí­nea celular 661w expresa también p75NTR en respuesta a iluminación intensa (Srinivasan et al., 2007).

Tanto NGF como su forma precursora proNGF se detectan en los modelos animales de distrofia retiniana en los que se ha demostrado la participación de p75NTR en la degeneración de los fotorreceptores. En este sentido, el tratamiento con luz intensa en ratas albinas induce la producción de NGF por parte de las células de microglí­a que migran a la región afectada de la retina (Harada et al., 2002). En los ratones albinos sometidos a iluminación intensa también hemos podido detectar proNGF en la capa de fotorreceptores, confirmándose así­ la posible participación de este agente proapoptótico en la etiologí­a de la RP. Aunque aún no se dispone de evidencias probatorias de que proNGF pueda causar la muerte de los fotorreceptores en este modelo experimental in vivo, los datos obtenidos in vitro por Srinivasan et al. (2004) demuestran que la lí­nea celular 661w muere por apoptosis al ser tratada con proNGF.

Esquema del complejo receptor de proNGF.

El mecanismo proapoptótico de p75NTR en los fotorreceptores es desconocido en su esencia. Sólo existe un trabajo en el que se haya profundizado en la ruta de transducción de la señal que induce la muerte de los fotorreceptores, basado en el análisis de la apoptosis provocada por luz intensa en las células 661w (Srinivasan et al., 2007).

En este trabajo se demuestra la presencia de un fragmento de p75NTR en el núcleo con un tamaño aproximado de 50 kDa que induce apoptosis en las células 661w. Este fragmento de p75NTR es producido como consecuencia del cort??????ie en el dominio extracelular del receptor por parte de la metaloproteinasa con dominio disintegrina TACE. En este trabajo no se analiza si la inducción del corte de p75NTR por parte de TACE es inducido por proNGF. La existencia de cortes proteolí­ticos en p75NTR en respuesta a neurotrofinas es bien conocida. De hecho, nuestro grupo de investigación fue pionero al demostrar que la activación de ?-secretasa en respuesta a ligando provoca el corte de p75NTR en su dominio transmembrana (Frade, 2005). Este corte provoca la consiguiente translocación del fragmento intracelular de p75NTR al núcleo (ver Figura), el cual es susceptible de inducir apoptosis en diversos tipos neuronales (Podlesniy et al., 2006; Kenchappa et al., 2006).

El estudio de esta ruta de transducción de la señal será muy importante para diseñar estrategias terapéuticas en distrofias retinianas humanas.

Un aspecto importante a tener en cuenta es que la activación de apoptosis en respuesta a proNGF requiere la presencia de la proteí­na Sortilina (ver Figura) que actúa como co-receptor de p75NTR (Hempstead, 2006). Desgraciadamente, aún no se han publicado estudios sobre la presencia de Sortilina en los distintos modelos animales de RP. No obstante, nuestro laboratorio, en colaboración con el grupo del Doctor Miguel A. Cuadros, ha empezado a buscar evidencias de la presencia de este co-receptor de p75NTR en los sistemas modelo que empleamos. Si se demuestra su participación en la degeneración de fotorreceptores, podrí­a ser una nueva diana terapéutica para bloquear la señalización proapoptótica endógena de p75NTR sin alterar otras funciones fisiológicas de este receptor. El apoyo continuado de FUNDALUCE en este proyecto será fundamental para explorar este nuevo campo que se abre ante nosotros.

Agradecimientos

Los trabajos mencionados en este artí­culo han sido financiados por FUNDALUCE y la Fundación “La Caixa” (BM05-71-0).

Referencias

:

    Dimaras et al. (2006) Mol. Carcinogen. 45: 333-343.

  • Frade (2005) J. Neurosci. 25: 1407-1411.
  • Frade et al. (19??????i96) Nature 383: 166-168.
  • Harada et al. (2002) J. Neurosci. 22: 9228-9236.
  • Hempstead (2006) Curr. Alzheimer Res. 3: 19-24.
  • Hims et al. (2003) Dev. Ophthalmol. 37: 109-125.
  • Kenchappa et al. (2006) Neuron 50: 219-232.
  • Krishnamoorthy et al. (1999) J. Biol. Chem. 274: 3734-3743.
  • Nykjaer et al. (2005) Curr. Opin. Neurobiol. 15: 49-57.
  • Podlesniy et al. (2006) Am. J. Pathol. 169: 119-131.
  • Portera-Cailliau C, Sung CH, Nathans J, Adler R. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 91: 974-978.
  • Rohrer et al. (2003) Exp. Eye Res 76: 125-129.
  • Roque et al. (1999) Brain Res. 836: 110-119.
  • Srinivasan et al. (2004) J.Biol. Chem. 279: 41839-41845.
  • Srinivasan et al. (2007) Mol. Cell. Neurosci. 36: 449-461.

Autor

José Marí­a Frade / Instituto Cajal (CSIC)

Leyenda de la Figura

Esquema del complejo receptor de proNGF. ProNGF interacciona con Sortilina a través del dominio “pro” y con p75NTR a través de la región “NGF”. Esto resulta en la la liberación del fragmento intracelular de p75NTR (p75ICD) y su translocación al núcleo, lo cual puede provocar apoptosis.

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